T-Zell-Rezeptor imitierende Antikörper in hämatologischen und soliden Neoplasien: Identifikation neuer Zielstrukturen und Evaluation der Wirksamkeit im Rahmen von Immunchemotherapien

• Antragsteller: Dr. Martin Klatt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 358467622

Immuntherapien haben in den vergangenen Jahren die Therapielandschaft der Onkologie massiv beeinflusst. T-Zell-Rezeptor imitierende Antikörper (TCRms) stellen einen neuen, innovativen und vielversprechenden Ansatz dar, welcher das Repertoire an Immuntherapeutika entscheidend erweitern könnte. Durch die Verbindung der Spezifität eines T-Zell-Rezeptors, welcher die Kombination aus präsentiertem Epitop und MHC-Molekül eindeutig erkennt, mit den therapeutischen Eigenschaften von herkömmlichen und BiTE-Antikörpern, wie Rituximab oder Blinatumomab, bieten die TCRms eine faszinierende Möglichkeit zur Entwicklung einer hochspezifischen, äußerst effektiven und nebenwirkungsarmen Therapie.Die Ergebnisse der Arbeitsgruppe um Professor Scheinberg am MSKCC haben dieses große Potential in Xenograft-Mausmodellen unterschiedlicher Malignome eindrucksvoll verdeutlicht und somit ein hervorragendes Modell für die weitere Erforschung dieser Substanzklasse etabliert.Das Ziel dieses Projektes ist es, weitere, noch besser geeignete Zielepitope für Therapien mit TCRms zu identifizieren. Hierzu sollen HLA-Liganden aus primären Tumorgeweben aber auch aus peripheren Blutzellen von gesunden Spendern isoliert werden, um so mittels massenspektrometrischer Sequenzanalyse dieser Peptide eindeutige tumorspezifische Epitope zu detektieren. Ziel dieses Vorgehens ist es, die möglichen Nebenwirkungen durch Kreuzreaktionen zu minimieren und so den Weg für translationale Therapieansätze zu ebnen. Bei der Auswahl der Epitope soll zusätzlich der neue Ansatz von Netzwerkanalysen aus HLA-Liganden zum Einsatz kommen, welcher die Identifikation von relevanten HLA-Liganden, wie von Klatt et al. kürzlich publiziert wurde, erleichtern wird. Vorarbeiten aus den Arbeitsgruppen Rammensee und Stevanovic durch meine Kollegen und mich zeigen bereits ermutigende Ergebnisse, welche belegen, dass geeignete Strukturen z.B. für die AML, das Prostata- oder das Nierenzellkarzinom auffindbar sind.Mit einem ähnlichen Ansatz sollen für das gut etablierte WT1-Antigen weitere Zielepitope erkannt werden, welche nicht aus dem HLA-A*02-Allel stammen, um die therapeutische Breite für TCRms gegen dieses Antigen, welche bisher beeindruckende Ergebnisse zeigten, zu erweitern.Die durch diesen Ansatz detektierten Epitope werden die Grundlage für neu synthetisierte TCRms bilden, welche dann im etablierten Xenograft-Tumormodell in NSG-Mäusen auf ihre Wirksamkeit getestet werden.Ausgehend von diesen Experimenten sollen auch Kombinationstherapien, z.B. mit Chemotherapeutika oder Tyrosinkinaseinhibitoren in nicht-zytotoxischen Dosierungen untersucht werden, welche durch die Heraufregulation von MHC-Molekülen die Effektivität der TCRms verbessern sollen.Zusammenfassend dienen diese Projekte der weiteren Etablierung von T-Zell-Rezeptor imitierenden Antikörpern für unterschiedliche T-Zell-Epitope und Tumorentitäten sowie durch das Ziel einer größeren Tumorspezifität der Vorbereitung für translationale Therapieansätze.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. David Scheinberg