T-Zell-Rezeptor-sensitive Protein-Nanogele zur T-Zellbasierten Behandlung von Lebertumoren

• Antragsteller: Dr. Michael Fichter
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 360742281

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die fünfthäufigste Form von Krebs und die dritthäufigste Ursache von tumorbedingtem Versterben weltweit. Das Auftreten ist mit schlechten Prognosen assoziiert und die Behandlungsoptionen sind stark limitiert. Immuntherapeutische Ansätze konnten vielversprechende Ergebnisse bei anderen Krebsarten, wie z.B. bei Melanomen oder B-Zell Tumoren, erzielen. Der mäßige Erfolg von immuntherapeutischen Behandlungsansätzen bei Patienten mit HCC liegt unter anderem in dem in der Leber und noch ausgeprägter in hepatischen Tumoren vorherrschenden immunsuppressiven Mikromilieus begründet. Aus diesem Grund ist die Entwicklung von neuartigen Strategien zur Überwindung der immunologischen Toleranz in der Leber und zur Induktion von tumorspezifischen T-zellulären Antworten von großer Bedeutung. Der Fokus des hier beantragten Projektes ist die Entwicklung und Charakterisierung von neuartigen T-Zell-Rezeptor-sensitiven Nanogelformulierungen zur immuntherapeutischen Behandlung mittels adoptivem T-Zelltransfer in einem HCC Mausmodell. Zur Synthese der Nanogelformulierungen sollen verschiedene immunstimulatorische Zytokine und Antikörper, wie z.B. anti-PD-1, anti-CTLA-4, anti-IL-10, anti-TGFβ, OX40 Ligand oder IL-12, dienen, welche durch den Einbau von Disulfidbrückenbindungen reversibel polymerisiert werden. Das Potential der neu synthetisierten Nanogelformulierungen an die Plasmamembran von T-Zellen zu binden und ihre polymerisierten Komponenten nach TCR-Ligation freizusetzen, soll untersucht werden. Im nächsten Schritt wird die Nanogel-induzierte Aktivierung von antigenspezifischen CD8+ T-Zellen in vitro und die nachfolgende Zytolyse von antigenexprimierenden Hepatozyten untersucht. In abschließenden Untersuchungen wird das anti-tumorale Potential von Nanogel-beladenen CD8+ T-Zellen nach adoptivem Zelltransfer in Mäuse mit antigenexprimierenden Hepatozyten oder in HCC-Mäuse analysiert. Dabei wird der Behandlungserfolg durch Messung der T-Zellmigration in die Leber, der intrahepatischen Proliferation von adoptiv transferierten T-Zellen, der antigenspezifischen Lyse von Hepatozyten, dem Tumorwachstum und der Überlebensdauer von HCC-Mäuse evaluiert.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Darrell J. Irvine