Die Rolle von chronischer Neuroinflammation in der Pathogenese von ZNS-Lymphomen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate des peripheren diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) beträgt ∼85 %. Jedoch ist die Prognose von Patienten mit primärem Zentralnervensystem-Lymphom (PCNSL) mit einer Ein-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 50-60% deutlich schlechter. Lymphome breiten sich auch von peripheren Stellen aus mit einer Rate von 4-5% in das Zentralnervensystem (ZNS) aus („sekundäres“ ZNSL [SCNSL]), und die Prognose für SCNSL ist typischerweise noch schlechter. Seit dem Aufkommen der antiretroviralen Therapie ist HIV-assoziiertes ZNSL seltener geworden. Daher tritt die Mehrzahl der CNSLs derzeit bei immunkompetenten Personen auf, und es ist unklar, wie und warum bösartige Zellen lymphoiden Ursprungs in das Nervengewebe eindringen. Chronisch entzündliche Erkrankungen erhöhen das Risiko für die Entwicklung peripherer Lymphome. Ein ähnlicher epidemiologischer Zusammenhang zwischen Neuroinflammation und einem erhöhten Risiko für CNSL wurde nicht berichtet. Wie Lymphomzellen (LCs) während der Entwicklung eines Lymphoms des Zentralnervensystems (CNSL) in das Gehirn eindringen, ist unklar. Wir fanden heraus, dass NF-κB-induzierte Gliose die CNSL bei immunkompetenten Mäusen fördert. Gliose erhöhte die Zelladhäsionsmoleküle, was die LCs im Gehirn erhöhte, aber nicht ausreichte, um CNSL auszulösen. Für Gliose-induziertes CNSL war von Astrozyten abgeleitetes CCL19 erforderlich. Durch die Eliminierung von CCL19 in Mäusen oder von CCR7 aus LCs wurde die CNSL-Entwicklung abgebrochen. Die Zwei-Photonen-Mikroskopie zeigte, dass LCs vorübergehend in das normale Gehirnparenchym eindringen. Astrozytisches CCL19 verstärkte die parenchymale ZNS-Retention von LCs und förderte dadurch die CNSL- Bildung. Ältere, gliotische Wildtyp-Mäuse waren anfälliger für die Bildung von CNSL als junge Wildtyp-Mäuse, und astrozytisches CCL19 wurde sowohl bei menschlicher Gliose als auch bei CNSL beobachtet. Daher können CCL19-CCR7-Wechselwirkungen einem erhöhten altersbedingten Risiko für CNSL zugrunde liegen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Age-Related Gliosis Promotes Central Nervous System Lymphoma through CCL19-Mediated Tumor Cell Retention. Cancer Cell, 36(3), 250-267.e9.
O.'Connor, Tracy; Zhou, Xiaolan; Kosla, Jan; Adili, Arlind; Garcia, Beccaria Maria; Kotsiliti, Elena; Pfister, Dominik; Johlke, Anna-Lena; Sinha, Ankit; Sankowski, Roman; Schick, Markus; Lewis, Richard; Dokalis, Nikolaos; Seubert, Bastian; Höchst, Bastian; Inverso, Donato; Heide, Danijela; Zhang, Wenlong; Weihrich, Petra; ... & Heikenwalder, Mathias
