Die Rolle von CCL2 in der Nephronophthise und der autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD)

• Antragsteller: Professor Dr. E. Wolfgang Kühn
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 361416317

Die Nephronophthise und die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) stellen die häufigsten genetischen Ursachen für ein Nierenversagen dar. Bei ersterer tritt das Nierenversagen bereits im Kindesalter auf, während dies bei letzterer bei Erwachsenenalter auftritt, es existiert keine wirkungsvolle Behandlung. Bei der Nephronophthise schrumpft vor allem das Nierenmark, was zur Aufweitung der Nierentubuli (Röhrchen, die den Urin transportieren) und zur Narbenbildung führt. Bei der ADPKD werden die Nieren zunehmend von Flüssigkeitsgefüllten Zysten durchsetzt, was zu einer vielfachen Vergrößerung der Nieren führt und durch Verdrängungsprozesse ebenfalls eine Vernarbung des funktionierenden Gewebes nach sich zieht. Die Vergrößerung der Nieren kann zu erheblichen Schmerzen und zu Problemen mit der Nahrungsaufnahme führen. Die ADPKD betrifft etwa 1:1000 Menschen und ist damit häufig, die Nephronophthise ist deutlich seltener. Bei Einsetzen des Nierenversagens müssen sich die Betroffenen einer mehrmals wöchentlichen Dialysetherapie oder der täglichen Bauchfelldialyse unterziehen, oder eine Nierentransplantation durchführen lassen. Die Transplantation erfordert die dauerhafte Einnahme von Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken, um eine Abstoßung zu verhindern. Unsere Arbeitsgruppe hat in Vorarbeiten herausgefunden, dass zwei Funktionseiweiße namens Lkb1 und Ccl2 möglicherweise eine wichtige Rolle im Vernarbungsprozess bei diesen Erkrankungen spielt. Beide Erkrankungen haben gemeinsam, dass die jeweiligen mutierten Genprodukte normalerweise in der Zilie lokalisieren, einer haarförmigen Struktur an der Zelloberfläche, die Signale von außerhalb empfängt, um sie für die Zelle zu verarbeiten und weiterzuleiten. Wir haben herausgefunden, dass sich Lkb1 in der Zilie aufhält und mit einem Funktionseiweiß zusammenarbeitet, welches bei der Nephronophthise mutiert ist, und so Ccl2 unterdrückt. Weiterhin haben wir gefunden, dass das Funtkionseiweiss, welches bei über 80% der Patienten mit ADPKD mutiert ist an der Regelung von Ccl2 beteiligt ist. Unsere Vermutung ist, dass wenn dieser Mechanismus außer Kraft gesetzt ist, Entzündungszellen durch Ccl2 in die Niere gelockt werden und sowohl die Vernarbung, als auch das Zystenwachstum bei ADPKD begünstigen. Das gegenwärtige Projekt möchte nun herausfinden ob dies so ist, und möchte ausloten, welche weiteren Zilienproteine an dieser Fehlregulation beteiligt sind. Die aus diesen Arbeiten erworbenen Erkenntnisse sollen helfen neue Ansatzpunkte für die Behandlung dieser Erkrankungen zu finden, um die Nierenfunktion bei den Betroffenen zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen