Einfluss von Modulatoren der Chromatinstruktur und -dynamik auf die Bildung und Reparatur oxidativer DNA-Schäden

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Epe
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 36146889

Eine Reihe chemopräventiver bzw. zytostatischer Arzneistoffe sowie bestimmte Nahrungsbestandteile (Histondeacetylase (HDAC) Inhibitoren, Sirtuin-Aktivatoren wie Resveratrol) beeinflussen vermutlich die Chromatinstruktur. Man muss erwarten, dass durch die dadurch veränderte Zugänglichkeit der DNA nicht nur die Genexpression, sondern auch die Bildung und Reparatur endogener und exogener DNA-Schäden beeinflusst werden und somit Auswirkung auf Mutagenese und Kanzerogenese resultieren. Das Projekt zielt daher auf ein besseres Verständnis des Einflusses der Chromatinstruktur auf die Bildung und Reparatur von DNA-Schäden sowie auf die Ermittlung des daraus resultierenden Nutzens bzw. Risikos von Chromatinmodulatoren. Wir konnten bisher zeigen, dass sowohl Resveratrol als auch eine Chromatin-Kondensation durch Sucrose die DNA-Reparatur in kultivierten Zellen verlangsamt und dass HDAC-Inhibitoren (Trichostatin-A, Valproinsäure) spontane und induzierte Mutationsraten in AS52 Zellen reduzieren. In Resveratrol behandelten Mäusen wurden ein deutlicher Schutz vor oxidativer DNA-Schädigung und eine Reduzierung spontaner Mutationen beobachtet. Im nächsten Projektzeitraum sollen die diesen Effekten zugrunde liegenden Mechanismen weiter untersucht werden. Dazu sollen die beeinflussten Schritte der DNA-Reparatur analysiert werden, beteiligte Signalwege und - proteine identifiziert werden und zum Vergleich die Effekte einer Histon H1 Überexpression untersucht werden. In Mäusen soll (i) die Beeinflusssung der endogenen DNA-Schäden durch HDAC-Inhibitoren analysiert werden und (ii) untersucht werden, welchen Einfluss ein leberspezifisches Abschalten (Knockout) von Sirtuin-1 hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Andriy Khobta