Das therapeutische Potential von Zinc-alpha2-Glycoprotein (AZGP1) bei chronischer Nieren- und Herzerkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Roland Schmitt
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 361891910

Zinc-alpha2-Glykoprotein (AZGP1) ist ein 41 kDa großes, sezerniertes Protein, das in vielen verschiedenen Geweben exprimiert wird. Es wurden pleiotrope Bioeffekte für AZGP1 beschrieben, jedoch ist die physiologische Funktion nicht abschließend geklärt. Zirkulierendes AZGP1 wird über die Niere eliminiert, so dass bei Nierenfunktionsverlust erhöhte AZGP1 Serumspiegeln auftreten. Wir haben in siRNA Knockdown Studien beobachtet, dass AZGP1 eine wichtige Rolle in der Regulation der renalen Reparaturantwort spielt. Im Rahmen eines akuten Schadens führte ein AZGP1 Knockdown zu verstärkter tubulärer Dedifferenzierung und erhöhter interstitieller Fibrose. Diese Befunde deuteten auf eine nephroprotektive, anti-fibrotische Wirkung des Proteins hin. Die Analyse von gendeletierten AZGP1-/- Mäusen in verschiedenen renalen Schadensmodellen bestätigte diese Effekte. Aus einer therapeutischen Perspektive heraus haben wir in Vorarbeiten zu diesem Antrag die exogene Applikation von AZGP1 getestet. Dabei zeigte sich, das eine regelmäßige AZGP1 Gabe die epitheliale Integrität schützt und pro-fibrotische Prozesse hemmt. In vitro ließ sich dazu passend ein antagonistischer Effekt von AZGP1 auf die TGF-beta abhängige Aktivierung von Nierenepithelzellen und Fibroblasten zeigen. Einen ähnlichen Protektionsmechanismus fanden wir auch am Herzen im Modell der aorto-konstriktiven Herzhypertrophie (TAC). Im vorliegenden Antrag sollen die Vorbefunde, die das Potenzial einer therapeutischen Applikation von AZGP1 aufzeichnen, verifiziert und erweitert werden. Hierzu soll der protektive Effekt von exogenem AZGP1 in verschiedenen Stressmodellen an Niere (UUO, Aristolochinsäure Nephropathie, Ischämie/Reperfusion, transgene TGF-beta-Überexpression) und Herz (TAC) überprüft werden. Parallel dazu soll eine Transgenstrategie zur konditionellen Überexpression von AZGP1 genutzt werden, um die Effekte individueller AZGP1 Spiegel zu testen und um Unterschiede der AZGP1 Wirkung je nach Gewebeort der Biosynthese zu erfassen. Schließlich soll in einem ersten translationalen Schritt durch Korrelationsanalysen überprüft werden, ob sich die protektive Bedeutung von AZGP1 in nephrologischen Patienten nachvollziehen lässt. Hierzu soll in Dialysepatienten eine prospektive Kohortenstudie zum prädiktiven Wert von AZGP1 für kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität durchgeführt werden und in Nierentransplantatempfängern eine Korrelationsanalyse zwischen AZGP1-Spiegeln und Transplantat-Outcome. Insgesamt erwarten wir, dass die Resultate des beantragten Programmes unser Grundlagenverständnis zur Rolle von AZGP1 maßgeblich verbessern. Darüber hinaus erwarten wir, dass wir anhand der gewonnenen Daten eine realistische Einschätzung über das therapeutische Entwicklungspotential dieses Proteins werden abgeben können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen