Biophysikalische Signale der extrazellulären Matrix im Ruhezustand und der Knochenmetastase

• Antragstellerin: Dr. Amaia Cipitria, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 362625353

Synthetische Materialien ermöglichen unabhängige Regulierung der biophysikalischen Eigenschaften und haben zum Verständnis der Zellwahrnehmung dieser Signale der extrazellulären Matrix (EZM) in der Geweberegeneration beigetragen. Ansätze aus den Materialwissenschaften sind ebenfalls verwendet worden, um die verschiedenen Schritte des Krebsverlaufes, wie Wachstum, Homing, und Metastase, nachzuvollziehen. Brustkrebs gehört weltweit zu den führenden krebsbedingten Todesursachen bei Frauen. Brustkrebs kann, sogar 20-25 Jahre nach der Entfernung des Tumors, zum Knochen metastasieren. Dies deutet an, dass die Krebszellen einen Ruhezustand durchlaufen. Beim Ruhezustand von einzelnen Zellen ist die Interaktion mit der umgebenden Matrix entscheidend. Dennoch ist die Rolle der EZM-Signale im Ruhezustand und der Reaktivierung nicht ausreichend verstanden, unter anderem aufgrund fehlender in-vitro und in-vivo Modelle. Wir nehmen an, dass die EZM den Ruhezustand von einzelnen Brustkrebszellen im Knochenmark reguliert: Krebszellproliferation wird bei Stresssignalen, die durch veränderte biophysikalische EZM-Signale wahrgenommen werden, aktiviert, und kehrt dann in den Ruhezustand zurück, wenn die Homöostase wiederhergestellt ist. Das Ziel dieses Projektes liegt darin, zum Verständnis der Rolle der biophysikalischen Mechanismen in der Regulierung der Zell-Matrix Interaktion im Ruhezustand und der Knochenmetastase, beizutragen durch (i) die Synthese von biomimetischen Zellmikromilieus und (ii) der Entwicklung von Charakterisierungs- und Bilderfassungsmethoden, um die frühe metastatische und ruhende Nische in-vivo zu erforschen. Wir haben bereits synthetische Materialien für Tissue Engineering entwickelt und haben materialwissenschaftliche Methoden genutzt, um weiches und mineralisiertes Gewebe in-vivo zu charakterisieren. Um diese Hypothese zu testen, werden wir künstliche Zellnischen synthetisieren, um zum Ruhezustand oder zur Proliferation-anregende Signale zu identifizieren (WP1). Dies wird die Grundlage für die Entwicklung von organotypischen 2D/3D Mikromilieus mit Ko-kulturen schaffen (WP2). Die Konzeption des synthetischen Mikromilieus wird auf der in-vivo Erfassung der frühen metastatischen und ruhenden Nischen, sowie der korrelativen, multiskalierenden Charakterisierung der EZM beruhen (WP3). Wir werden eine intra-vitale Bilderfassungsmethode entwickeln, um lebende Tumorzellen im Knochenmark, deren räumliche Verteilung und ruhender vs. proliferativer Zustand, zu bestimmen (WP4). Zur quantitativen Beschreibung der in-vitro Ergebnisse (WP1/2), wird ein numerisches Modell erstellt, um das Clustering und die Ausbreitung der Tumorzellen vs. deren Wachstumshemmung zu verfolgen. Ein verbessertes Verständnis der Rolle der biophysikalischen Signale des EZM im Ruhezustand und der Knochenmetastase könnte zu neuen Therapieansätzen führen, indem Signale zum dauerhaften Ruhezustand gefördert werden, oder die Nische, und damit das Krebszellenreservoir, zerstört werden.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen