Molekulare Diskrimination kalter Schilddrüsenknoten - Relevanz des Onkogens DJ-1 für die follikuläre Schilddrüsenkarzigonese
Final Report Abstract
Für follikulären Schilddrüsenkarzinome (FTC) existiert kein spezifischer Genotyp, der die Abgrenzung zum benignen follikulären Adenom (FA) erlaubt. Gemeinsame Mutationsprofile in FA und FTC (z.B. RAS, PA8/PPAR Gamma) legen nahe, dass follikuläre Karzinome sequenziell aus follikulären Adenomen entstehen könnten, wobei zusätzliche Ereignisse die Entwicklung zum FTC determinieren müssen. Im Antrag wurde untersucht inwieweit wie DJ-1, ein negativer Regulator des Tumorsuppressors PTEN, in der follikuläre Karzinogenese relevant ist. In humanen FTC konnte eine signifikante Überexpression von DJ-1 im Vergleich zu FA und normalem Schilddrüsengewebe nachgewiesen werden. In differenzierten Thyreozyten hatte DJ-1 keine unmittelbaren tumorigenen Eigenschaften, potenzierte aber die biologische Wirkung von klassischen Onkogenen, wie RAS und PAX8/PPAR Gamma. In follikulären Schilddrüsenkarzinomzellen führt ein Knockdown von DJ-1 zu einer Verringerung der Migrations- und Invasionskapazität. Im Umkehrschluss konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von DJ-1 in follikulären Schilddrüsenkarzinomzellen zur Proliferationsinduktion und Apoptose Evasion sowie einer gesteigerten Migration führt. Diese biologischen Effekte von DJ-1 begünstigen zusammen ein aggressives Verhalten von FTC, insbesondere ein erhöhtes Metastasierungspotenzial. Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse für einen additiven Effekt von DJ-1 in einem durch klassische Onkogene getriggerten Prozess der follikulären Schilddrüsenkarzinogenese. Die PI3K/AKT Kaskade scheint für die Vermittlung der DJ-1 Effekte eine wichtige, aber nicht ausschließliche Rolle zu spielen. DJ-1 steigert die biologische Aggressivität von FTC und Therapieansätze welche eine DJ-1 Inhibition vermitteln, sind möglicherweise bei metastasierten radiojodrefraktären FTC sinnvoll.
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