Molekulare Diskrimination kalter Schilddrüsenknoten - Relevanz des Onkogens DJ-1 für die follikuläre Schilddrüsenkarzigonese

• Antragstellerin: Professorin Dr. Dagmar Führer-Sakel
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 36309091

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Für follikulären Schilddrüsenkarzinome (FTC) existiert kein spezifischer Genotyp, der die Abgrenzung zum benignen follikulären Adenom (FA) erlaubt. Gemeinsame Mutationsprofile in FA und FTC (z.B. RAS, PA8/PPAR Gamma) legen nahe, dass follikuläre Karzinome sequenziell aus follikulären Adenomen entstehen könnten, wobei zusätzliche Ereignisse die Entwicklung zum FTC determinieren müssen. Im Antrag wurde untersucht inwieweit wie DJ-1, ein negativer Regulator des Tumorsuppressors PTEN, in der follikuläre Karzinogenese relevant ist. In humanen FTC konnte eine signifikante Überexpression von DJ-1 im Vergleich zu FA und normalem Schilddrüsengewebe nachgewiesen werden. In differenzierten Thyreozyten hatte DJ-1 keine unmittelbaren tumorigenen Eigenschaften, potenzierte aber die biologische Wirkung von klassischen Onkogenen, wie RAS und PAX8/PPAR Gamma. In follikulären Schilddrüsenkarzinomzellen führt ein Knockdown von DJ-1 zu einer Verringerung der Migrations- und Invasionskapazität. Im Umkehrschluss konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von DJ-1 in follikulären Schilddrüsenkarzinomzellen zur Proliferationsinduktion und Apoptose Evasion sowie einer gesteigerten Migration führt. Diese biologischen Effekte von DJ-1 begünstigen zusammen ein aggressives Verhalten von FTC, insbesondere ein erhöhtes Metastasierungspotenzial. Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse für einen additiven Effekt von DJ-1 in einem durch klassische Onkogene getriggerten Prozess der follikulären Schilddrüsenkarzinogenese. Die PI3K/AKT Kaskade scheint für die Vermittlung der DJ-1 Effekte eine wichtige, aber nicht ausschließliche Rolle zu spielen. DJ-1 steigert die biologische Aggressivität von FTC und Therapieansätze welche eine DJ-1 Inhibition vermitteln, sind möglicherweise bei metastasierten radiojodrefraktären FTC sinnvoll.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Dissecting molecular events in thyroid neoplasia provides evidence for distinct evolution of follicular thyroid adenoma and carcinoma. Am J Pathol. 2011 Dec;179(6):3066-74
  Krause K, Prawitt S, Eszlinger M, Ihling C, Sinz A, Schierle K, Gimm O, Dralle H, Steinert F, Sheu SY, Schmid KW, Fuhrer D
  
• FOXO3 is inhibited by oncogenic PI3K/Akt signaling but can be reactivated by the NSAID sulindac sulfide. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):E1361-71
  Weidinger C, Krause K, Mueller K, Klagge A, Fuhrer D
  
• The role of FOXO3 in DNA damage response in thyrocytes. Endocr Relat Cancer. 2011 Aug 30;18(5):555-64
  Klagge A, Weidinger C, Krause K, Jessnitzer B, Gutknecht M, Fuhrer D
  
• ADM3, TFF3 and LGALS3 are discriminative molecular markers in fine-needle aspiration biopsies of benign and malignant thyroid tumours. Br J Cancer. 2012 Jan 31;106(3):562-8
  Karger S, Krause K, Gutknecht M, Schierle K, Graf D, Steinert F, Dralle H, Führer D
  
• Distinct pattern of oxidative DNA damage and DNA repair in follicular thyroid tumours. J Mol Endocrinol. 2012 Mar 29;48(3):193-202
  Karger S, Krause K, Engelhardt C, Weidinger C, Gimm O, Dralle H, Sheu-Grabellus SY, Schmid KW, Fuhrer D
  
• Euthyroid goiter with and without nodules-diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2012 Jul;109(29-30):506-15
  Führer D, Bockisch A, Schmid KW
  
• [Clinical importance of thyroid gland cytology]. Pathologe. 2015 Nov;36(6):543-52
  Ting S, Synoracki S, Bockisch A, Führer D, Schmid KW
  
• [Differentiated thyroid cancer]. Internist (Berl). 2015 Feb;56(2):153-66
  Tiedje V, Schmid KW, Weber F, Bockisch A, Führer D
  
• [Molecular pathogenesis of thyroid tumors]. Dtsch Med Wochenschr. 2015 Apr;140(8):578-82
  Tiedje V, Zwanziger D, Ting S, Schmid KW, Führer D
  
• The impact of CLAUDIN-1 on follicular thyroid carcinoma aggressiveness. Endocr Relat Cancer. 2015 Oct;22(5):819-30
  Zwanziger D, Badziong J, Ting S, Moeller LC, Schmid KW, Siebolts U, Wickenhauser C, Dralle H, Fuehrer D
  
• A 6-Base Pair in Frame Germline Deletion in Exon 7 Of RET Leads to Increased RET Phosphorylation, ERK Activation, and MEN2A. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Mar;101(3):1016-22
  Latteyer S, Klein-Hitpass L, Khandanpour C, Zwanziger D, Poeppel TD, Schmid KW, Führer D, Moeller LC
  
• Clinical presentation, treatment and outcome of anaplastic thyroid carcinoma: results of a multicenter study in Germany. Eur J Endocrinol. 2016 Dec;175(6):521-529
  Wendler J, Kroiss M, Gast K, Kreissl MC, Allelein S, Lichtenauer U, Blaser R, Spitzweg C, Fassnacht M, Schott M, Führer D, Tiedje V
  
• Fine Needle Aspiration in the Investigation of Thyroid Nodules. Dtsch Arztebl Int. 2016 May 20;113(20):353-9
  Feldkamp J, Führer D, Luster M, Musholt TJ, Spitzweg C, Schott M
  
• Perspectives for immunotherapy in endocrine cancer. Endocr Relat Cancer. 2016 Oct;23(10):R469-84
  Latteyer S, Tiedje V, Schilling B, Führer D
  
• Prognostic markers and response to vandetanib therapy in sporadic medullary thyroid cancer patients. Eur J Endocrinol. 2016 Sep;175(3):173-80
  Tiedje V, Ting S, Walter RF, Herold T, Worm K, Badziong J, Zwanziger D, Schmid KW, Führer D
  
• Targeted next-generation sequencing for TP53, RAS, BRAF, ALK and NF1 mutations in anaplastic thyroid cancer. Endocrine. 2016 Dec;54(3):733-741
  Latteyer S, Tiedje V, König K, Ting S, Heukamp LC, Meder L, Schmid KW, Führer D, Moeller LC
  
• The Transcriptional Regulation of FOXO Genes in Thyrocytes. Horm Metab Res. 2016 Sep;48(9):601-6
  Franz F, Weidinger C, Krause K, Gimm O, Dralle H, Führer D
  
• Differential regulation of monocarboxylate transporter 8, expression in thyroid cancer and hyperthyroidism. Eur J Endocrinol. 2017 Sep;177(3):243-250
  Badziong J, Ting S, Synoracki S, Tiedje V, Brix K, Brabant G, Moeller LC, Schmid KW, Fuhrer D, Zwanziger D
  
• NGS based identification of mutational hotspots for targeted therapy in anaplastic thyroid carcinoma. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42613-42620
  Tiedje V, Ting S, Herold T, Synoracki S, Latteyer S, Moeller LC, Zwanziger D, Stuschke M, Fuehrer D, Schmid KW