Molekulare Diskrimination kalter Schilddrüsenknoten - Relevanz des Onkogens DJ-1 für die follikuläre Schilddrüsenkarzigonese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Für follikulären Schilddrüsenkarzinome (FTC) existiert kein spezifischer Genotyp, der die Abgrenzung zum benignen follikulären Adenom (FA) erlaubt. Gemeinsame Mutationsprofile in FA und FTC (z.B. RAS, PA8/PPAR Gamma) legen nahe, dass follikuläre Karzinome sequenziell aus follikulären Adenomen entstehen könnten, wobei zusätzliche Ereignisse die Entwicklung zum FTC determinieren müssen. Im Antrag wurde untersucht inwieweit wie DJ-1, ein negativer Regulator des Tumorsuppressors PTEN, in der follikuläre Karzinogenese relevant ist. In humanen FTC konnte eine signifikante Überexpression von DJ-1 im Vergleich zu FA und normalem Schilddrüsengewebe nachgewiesen werden. In differenzierten Thyreozyten hatte DJ-1 keine unmittelbaren tumorigenen Eigenschaften, potenzierte aber die biologische Wirkung von klassischen Onkogenen, wie RAS und PAX8/PPAR Gamma. In follikulären Schilddrüsenkarzinomzellen führt ein Knockdown von DJ-1 zu einer Verringerung der Migrations- und Invasionskapazität. Im Umkehrschluss konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von DJ-1 in follikulären Schilddrüsenkarzinomzellen zur Proliferationsinduktion und Apoptose Evasion sowie einer gesteigerten Migration führt. Diese biologischen Effekte von DJ-1 begünstigen zusammen ein aggressives Verhalten von FTC, insbesondere ein erhöhtes Metastasierungspotenzial. Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse für einen additiven Effekt von DJ-1 in einem durch klassische Onkogene getriggerten Prozess der follikulären Schilddrüsenkarzinogenese. Die PI3K/AKT Kaskade scheint für die Vermittlung der DJ-1 Effekte eine wichtige, aber nicht ausschließliche Rolle zu spielen. DJ-1 steigert die biologische Aggressivität von FTC und Therapieansätze welche eine DJ-1 Inhibition vermitteln, sind möglicherweise bei metastasierten radiojodrefraktären FTC sinnvoll.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Dissecting molecular events in thyroid neoplasia provides evidence for distinct evolution of follicular thyroid adenoma and carcinoma. Am J Pathol. 2011 Dec;179(6):3066-74
Krause K, Prawitt S, Eszlinger M, Ihling C, Sinz A, Schierle K, Gimm O, Dralle H, Steinert F, Sheu SY, Schmid KW, Fuhrer D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2011.08.033) - FOXO3 is inhibited by oncogenic PI3K/Akt signaling but can be reactivated by the NSAID sulindac sulfide. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):E1361-71
Weidinger C, Krause K, Mueller K, Klagge A, Fuhrer D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1210/jc.2010-2453) - The role of FOXO3 in DNA damage response in thyrocytes. Endocr Relat Cancer. 2011 Aug 30;18(5):555-64
Klagge A, Weidinger C, Krause K, Jessnitzer B, Gutknecht M, Fuhrer D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1530/ERC-11-0138) - ADM3, TFF3 and LGALS3 are discriminative molecular markers in fine-needle aspiration biopsies of benign and malignant thyroid tumours. Br J Cancer. 2012 Jan 31;106(3):562-8
Karger S, Krause K, Gutknecht M, Schierle K, Graf D, Steinert F, Dralle H, Führer D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/bjc.2011.578) - Distinct pattern of oxidative DNA damage and DNA repair in follicular thyroid tumours. J Mol Endocrinol. 2012 Mar 29;48(3):193-202
Karger S, Krause K, Engelhardt C, Weidinger C, Gimm O, Dralle H, Sheu-Grabellus SY, Schmid KW, Fuhrer D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1530/JME-11-0119) - Euthyroid goiter with and without nodules-diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2012 Jul;109(29-30):506-15
Führer D, Bockisch A, Schmid KW
(Siehe online unter https://doi.org/10.3238/arztebl.2012.0506) - [Clinical importance of thyroid gland cytology]. Pathologe. 2015 Nov;36(6):543-52
Ting S, Synoracki S, Bockisch A, Führer D, Schmid KW
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00292-015-0093-0) - [Differentiated thyroid cancer]. Internist (Berl). 2015 Feb;56(2):153-66
Tiedje V, Schmid KW, Weber F, Bockisch A, Führer D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00108-014-3637-0) - [Molecular pathogenesis of thyroid tumors]. Dtsch Med Wochenschr. 2015 Apr;140(8):578-82
Tiedje V, Zwanziger D, Ting S, Schmid KW, Führer D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1055/s-0041-101491) - The impact of CLAUDIN-1 on follicular thyroid carcinoma aggressiveness. Endocr Relat Cancer. 2015 Oct;22(5):819-30
Zwanziger D, Badziong J, Ting S, Moeller LC, Schmid KW, Siebolts U, Wickenhauser C, Dralle H, Fuehrer D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1530/ERC-14-0502) - A 6-Base Pair in Frame Germline Deletion in Exon 7 Of RET Leads to Increased RET Phosphorylation, ERK Activation, and MEN2A. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Mar;101(3):1016-22
Latteyer S, Klein-Hitpass L, Khandanpour C, Zwanziger D, Poeppel TD, Schmid KW, Führer D, Moeller LC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1210/jc.2015-2948) - Clinical presentation, treatment and outcome of anaplastic thyroid carcinoma: results of a multicenter study in Germany. Eur J Endocrinol. 2016 Dec;175(6):521-529
Wendler J, Kroiss M, Gast K, Kreissl MC, Allelein S, Lichtenauer U, Blaser R, Spitzweg C, Fassnacht M, Schott M, Führer D, Tiedje V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1530/EJE-16-0574) - Fine Needle Aspiration in the Investigation of Thyroid Nodules. Dtsch Arztebl Int. 2016 May 20;113(20):353-9
Feldkamp J, Führer D, Luster M, Musholt TJ, Spitzweg C, Schott M
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.3238%2Farztebl.2016.0353) - Perspectives for immunotherapy in endocrine cancer. Endocr Relat Cancer. 2016 Oct;23(10):R469-84
Latteyer S, Tiedje V, Schilling B, Führer D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1530/ERC-16-0169) - Prognostic markers and response to vandetanib therapy in sporadic medullary thyroid cancer patients. Eur J Endocrinol. 2016 Sep;175(3):173-80
Tiedje V, Ting S, Walter RF, Herold T, Worm K, Badziong J, Zwanziger D, Schmid KW, Führer D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1530/EJE-16-0252) - Targeted next-generation sequencing for TP53, RAS, BRAF, ALK and NF1 mutations in anaplastic thyroid cancer. Endocrine. 2016 Dec;54(3):733-741
Latteyer S, Tiedje V, König K, Ting S, Heukamp LC, Meder L, Schmid KW, Führer D, Moeller LC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s12020-016-1080-9) - The Transcriptional Regulation of FOXO Genes in Thyrocytes. Horm Metab Res. 2016 Sep;48(9):601-6
Franz F, Weidinger C, Krause K, Gimm O, Dralle H, Führer D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1055/s-0042-105153) - Differential regulation of monocarboxylate transporter 8, expression in thyroid cancer and hyperthyroidism. Eur J Endocrinol. 2017 Sep;177(3):243-250
Badziong J, Ting S, Synoracki S, Tiedje V, Brix K, Brabant G, Moeller LC, Schmid KW, Fuhrer D, Zwanziger D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1530/EJE-17-0279) - NGS based identification of mutational hotspots for targeted therapy in anaplastic thyroid carcinoma. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42613-42620
Tiedje V, Ting S, Herold T, Synoracki S, Latteyer S, Moeller LC, Zwanziger D, Stuschke M, Fuehrer D, Schmid KW
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.18632%2Foncotarget.17300)
