Molekulare Diskrimination kalter Schilddrüsenknoten - Relevanz des Onkogens DJ-1 für die follikuläre Schilddrüsenkarzigonese

• Applicant: Professorin Dr. Dagmar Führer-Sakel
• Subject Area: Endocrinology, Diabetology, Metabolism
• Term: from 2006 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 36309091

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

Für follikulären Schilddrüsenkarzinome (FTC) existiert kein spezifischer Genotyp, der die Abgrenzung zum benignen follikulären Adenom (FA) erlaubt. Gemeinsame Mutationsprofile in FA und FTC (z.B. RAS, PA8/PPAR Gamma) legen nahe, dass follikuläre Karzinome sequenziell aus follikulären Adenomen entstehen könnten, wobei zusätzliche Ereignisse die Entwicklung zum FTC determinieren müssen. Im Antrag wurde untersucht inwieweit wie DJ-1, ein negativer Regulator des Tumorsuppressors PTEN, in der follikuläre Karzinogenese relevant ist. In humanen FTC konnte eine signifikante Überexpression von DJ-1 im Vergleich zu FA und normalem Schilddrüsengewebe nachgewiesen werden. In differenzierten Thyreozyten hatte DJ-1 keine unmittelbaren tumorigenen Eigenschaften, potenzierte aber die biologische Wirkung von klassischen Onkogenen, wie RAS und PAX8/PPAR Gamma. In follikulären Schilddrüsenkarzinomzellen führt ein Knockdown von DJ-1 zu einer Verringerung der Migrations- und Invasionskapazität. Im Umkehrschluss konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von DJ-1 in follikulären Schilddrüsenkarzinomzellen zur Proliferationsinduktion und Apoptose Evasion sowie einer gesteigerten Migration führt. Diese biologischen Effekte von DJ-1 begünstigen zusammen ein aggressives Verhalten von FTC, insbesondere ein erhöhtes Metastasierungspotenzial. Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse für einen additiven Effekt von DJ-1 in einem durch klassische Onkogene getriggerten Prozess der follikulären Schilddrüsenkarzinogenese. Die PI3K/AKT Kaskade scheint für die Vermittlung der DJ-1 Effekte eine wichtige, aber nicht ausschließliche Rolle zu spielen. DJ-1 steigert die biologische Aggressivität von FTC und Therapieansätze welche eine DJ-1 Inhibition vermitteln, sind möglicherweise bei metastasierten radiojodrefraktären FTC sinnvoll.

Publications

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