Untersuchung der funktionellen Rolle der epithelial-mesenchymalen Transition bei der Progression der Leberfibrose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusätzlich zu Mesenchymzellen tragen Endothelzellen durch den Prozess der Endothelial-Mesenchymalen Transition (EndoMT) zur Organfibrose bei. Wir untersuchten ob humane intestinale mikrovaskuläre Endothelzellen (HIMEC) die Fähigkeit zur EndoMT besitzen und sich an intestinaler Fibrose bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beteiligen können. HIMEC von CED und Kontrollpatienten wurden mit TGF-β1, IL-1β, und TNF-α oder Überständen von Lamina Propria Mononukleären Zellen (LPMC) kultiviert und auf morphologische, phentypische und funktionelle Veränderungen hin untersucht. Um Transkriptionsfaktoren zu identifizieren, die den Transformationsprozess steuern wurde eine Microarray Analyse verwendet. Hinweise für EndoMT in vivo wurde mittels Immunohistochemie von CED Gewebe untersucht. Die Kombination von TGF-β1, IL-1β und TNF-α oder aktivierte LPMC Überstände induzierten EndoMT in HIMEC, nachweisbar durch eine spindelförmige Morphologie mit Neuanordnung von F-actin, einem Verlust von endothelialen Markern, wie z.B. CD31, VE-cadherin und von Willebrand factor (vWF) und einem Anstieg der mesenchymalen Marker fibroblast specific protein-1, N-cadherin and α-smooth muscle actin (α-SMA). Dieser neue Phenotyp persistierte nach einem Entfernen der induzierenden Faktoren und war begleitet von einem Verlust der Aufnahme von azetyliertem LDL und der Migrationsfähigkeit und einem Anstieg der Matrixproduktion, inklusive de novo Collagen I Synthese. Microarray Analyse ergab Sp1 as dominanten Transkriptionsfaktor der EndoMT. Hinweise für EndoMT wurden in der Mukosa von CED Patienten durch Kolokalisation von α-SMA und vWF in entzündeten Mikrogefässen gefunden. Schlussfolgerung: Entzündungsfördernde Botenstoffe induzieren die Transdifferenzierung von mukosalen mikrovaskulären Endothelzellen zu matrixproduzierenden Mesenchymzellen. Weil die Konditionen unter denen dies in vitro geschieht auch in vivo während aktiver Darmentzündung gefunden werden, ist es wahrscheinlich, dass die Mikrovaskulatur zu CED-assoziierter Fibrose via EndoMT beiträgt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Fibroblasts derive from hepatocytes in liver fibrosis via epithelial to mesenchymal transition. J Biol Chem (2007) 282:23337-47
Zeisberg M., Yang C., Martino M., Duncan M.B., Rieder F., Tanjore H., Kalluri R.
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Evidence for a role of epithelial mesenchymal transition during pathogenesis of fistulä in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis (2008) 14:1514-27
Bataille F., Rohrmeier C., Bates R., Weber A., Rieder F., Brenmöhl J., Strauch U., Farkas S., Fürst A., Hofstädter F., Schölmerich J., Herfarth H., Rogler G.
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Intestinal fibrosis in IBD – current knowledge and future perspectives. Curr Opin Gastroenterol (2008) 24:462-68
Rieder F., Fiocchi C.
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Intestinal fibrosis in inflammatory bowel disease — Current knowledge and future perspectives. Journal of Crohn’s and Colitis (2008) 2:279-90
Rieder F., Fiocchi C.
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Specific levels and combinations of the anti-glycan antibodies Anti-L, Anti-C, ALCA, ACCA, gASCA and AMCA contribute to diagnosis and differential diagnosis of patients with Crohn’s disease and are associated with complicated disease and surgery. Digestive Disease Week 2008
Rieder F., Schleder S., Wolf A., Dirmeier A., Strauch U., Obermeier F., Spector L., Fire E., Yarden J., Rogler G., Dotan N., Klebl F.
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The novel anti-glycan antibodies Anti-L and Anti-C in conjunction with ALCA, ACCA, gASCA and AMCA predict early development of fistulä, stenoses and surgery in patients with Crohn’s disease: a prospective analysis. Digestive Disease Week 2008
Rieder F., Wolf A., Schleder S., Dirmeier A., Strauch U., Obermeier F., Spector L., Fire E., Yarden J., Rogler G., Dotan N., Klebl F.
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Endothelial-to-mesenchymal transition of intestinal mucosal microvascular cells: a novel mechanism of intestinal fibrosis. Keystone conference on fibrosis 2009
Rieder F., Scaldaferri F., West G., Kessler S., de la Motte C., Fiocchi C.
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Inflammation-induced mucosal endothelial-to-mesenchymal transition (EndoMT): a novel mechanism contributing to the development of intestinal fibrosis. Digestive Disease Week 2009
Rieder F., Kessler S., Scaldaferri F., Schirbel A., West G., de la Motte C., Fiocchi C.
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Integrated pathways of fibrogenesis in eosinophilic esophagitis: active secretion of Th2 cytokines and TGF-b1, and binding of activated eosinophils promote collagen I and fibronectin production by human esophageal mesenchymal cells. Digestive Disease Week 2009
Rieder F., Nonevski I., Ouyang Z., West G., Scaldaferri F., Goldblum J., Bonfield T., Falk G., Fiocchi C.
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Mechanisms of Disease: Pathogenesis of intestinal fibrosis in inflammatory bowel disease - a dynamic multifactorial process. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2009) 4:228-35
Rieder F., Fiocchi C.
