Funktionelle Charakterisierung der TNF-responsiven, neutralen Sphingomyelinase-3
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Sphingolipide galten für lange Zeit als biologisch inaktive Strukturkomponenten von Zellmembranen. Die Erkenntnisse von zahlreichen Forschungsstudien der letzten Jahrzehnte zeigen jedoch, dass Sphingolipide eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Membranrezeptoren und deren Signalwegen innerhalb der Zelle spielen. Sphingomyelinasen (SMasen) gehören zur Familien der Phosphodiesterasen und katalysieren die Hydrolese von Sphingomyelin (SM) unter Bildung von Ceramid. Beim Menschen sind 7 unterschiedliche Sphingomyelinasen beschrieben worden. Die bekannteste ist die saure SMase, deren genetisch determinierte Defizienz die neurologische Niemann-Pick Erkrankung verursacht. Im vorliegenden Projekt sollte die Funktion der nSMase3, einem weiteren Mitglied der SMase-Familie, augeklärt werden. Dazu wurde mit modernen Methoden des sogenannten "Gene Targeting" ein Mausstamm mit induzierbarer nSMase3 Defizienz hergestellt. Homozygot nSMase3 defiziente Mäuse weisen einen eklatanten Phänotyp auf. Sie zeigen ein postnatal stark verzögertes Wachstum mit entsprechend verkleinerten Organen auf. Außerdem sind die Männchen aufgrund einer Störung der Spermatogenese infertil. Vorläufige Daten weisen auf eine Funktion der nSMase3 auf die Kontraktilität von Herz-Muskelzellen hin. Der diesem Phänotyp zugrunde liegende molekulare Mechanismus konnte nur zum Teil aufgeklärt werden. Eine signifikant verringerte Seromkonzentration des Wachstumfakators IGF-1 kann zumindest die Wachstumsverzögerung der homozygot nSMase 3 defizienten Mäuse erklären. In Analogie zur Defizienz des nSMase2 Gens weisen die Beobachtungen am ehesten auf eine Sekretionsstörung des hypothalamisch-hypophysären hormonellen Regelkreises hin. Weitere Untersuchungen werden zeigen müssen, wie die nSMase3 die Freisetzung von selektiven hypophysären Hormonen beeinflussen kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- European Patent No. 1818393. “Neutral sphingomyelinase-3 and its use”. 2011
M. Krönke, U. Hoppe, K. Krönke-Wiegmann, O. Krut
