Redox Signaling in der Gefäßkalzifizierung - Die duale Rolle der NOX Proteine

• Antragstellerin: Dr. Claudia Göttsch, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 363750576

Die kardiovaskuläre Kalzifizierung stellt als pathologische Mineralablagerung in Herzklappen und Arterien einen Prädiktor für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität dar. So führt Gefäßkalzifizierung in Form von Mikrokalzifikationen zur Destabilisierung atherosklerotischer Plaques und scheint so eine Plaqueruptur mit konsekutiver Entwicklung z.B. eines akuten Koronarsyndroms zu begünstigen. Trotz der großen klinischen Bedeutung der vaskulären Kalzifizierung sind die molekularen Mechanismen der Gefäßverkalkung bislang wenig untersucht und es existieren keine etablierten Therapieansätze zur Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Kalzifizierung.Eigene Arbeiten legen nahe, dass pro-kalzifizierende extrazelluläre Vesikel, die von glatten Gefäßmuskelzellen sekretiert werden, den kleinsten Nidus für die Entstehung der Mikrokalzifizierung darstellen. Auf molekularer Ebene konnten wir zeigten, dass die posttranslationale Modifikation des Sorting-Rezeptors Sortilin, die Kalzifizierungsneigung der extrazellulärer Vesikel reguliert, wobei die zugrundeliegenden intrazellulären Signal- und Sekretionswege bislang noch unerforscht sind.Vor diesem Hintergrund untersucht das vorliegende Projekt die folgende Hypothese: Spezifische extrazelluläre Vesikel sind wesentlich an der Initiierung der Gefäßkalzifizierung beteiligt. Dabei begünstigen Veränderungen des Redox-regulierten Signalweges eine Reorganisierung von Organellen, welche für die Beladung extrazellulärer Vesikel und deren Kalzifizierungsneigung eine entscheidende Rolle spielt. Im beantragten Projekt soll (I) die Rolle des NOX-vermittelten Redoxstatus auf die Progression der Gefäßkalzifizierung und der Kalzifizierungsneigung von extrazellulären Vesikeln untersucht werden, sowie (II) der molekulare und funktionelle Mechanismus, der die Beladung von pro-kalzifizierenden Cargo-Molekülen in extrazelluläre Vesikel vermittelt, charakterisiert werden. Weiterhin soll (III) die Bedeutung kalzifizierter extrazellulärer Vesikel auf die interzelluläre Kommunikation analysiert werden.Zur Prüfung der Hypothese werden etablierte in vitro und in vivo Modelle der Kalzifizierung in Kombination mit molekularer Bildgebung und hochauflösender Mikroskopie genutzt.Dieses Projekt soll dazu beitragen, die Biogenese und die daraus resultierenden funktionalen Konsequenzen kalzifizierter extrazellulärer Vesikeln besser zu verstehen, um so die Grundlage für neue therapeutische Strategien zu legen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen