Die Rolle von Mcl-1 für die Gewebehomöostase der intestinalen Mukosa und das kolorektale Karzinom
Hämatologie, Onkologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Während der Förderperiode ist es uns gelungen, ein besseres Verständnis der Funktion antiapoptotischer Proteine, mit Fokus auf Mcl-1, für die Gewebehomöostase der Darmschleimhaut und für kolorektale Karzinome zu erlangen. Zudem wurde der therapeutische Nutzen von spezifischen BH- 3 Mimetika für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms beurteilt. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Projektarbeit lassen sich wie folgt zusammenfassen: a. Die durch den Verlust von Mcl-1 induzierte Aktivierung von Caspase 8 und der damit einhergehende Zelltod sind kein sekundäres Ereignis was sich auf den Verlust der Barriereintegrität und eindringende Pathogene zurückführen lässt. b. Die zusätzliche Deletion von Caspase 8 in Mcl-1ΔIEC-Mäusen ist nicht geeignet, um den nach Mcl-1 Verlust festgestellten Zelltodphänotyp zu revidieren oder abzuschwächen. Im Gegenteil, führt der Doppel-knockout zu einer Verschiebung der Zelltodform von der Apoptose hin zur Nekroptose, was mit massiven Zelluntergängen und ebenfalls begleitender Hyperproliferation einhergeht. Bei starker Ausprägung des Phänotyps versterben die Mäuse noch pränatal oder postnatal nach wenigen Tagen bis Wochen. c. Mcl-1 ist wichtig für den Erhalt der Viabilität gesunder Darmschleimhautzellen nicht aber kolorektaler Karzinomzellen, womit für diesen Inhibitor keine therapeutische Nutzbarkeit für die Behandlung kolorektaler Karzinome gegeben ist. Da Bcl-xL , im Gegensatz dazu, eine Rolle für die Viabilität von kolorektalen Tumorzellen, nicht aber gesunden Schleimhautzellen spielt, ist es im Hinblick auf eine klinische Translation das deutlich interessantere Target.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Identification of BCL-XL as highly active survival factor and promising therapeutic target in colorectal cancer. Cell Death Dis. 2020 Oct 17;11(10):875
Scherr AL, Mock A, Gdynia G, Schmitt N, Heilig CE, Korell F, Rhadakrishnan P, Hoffmeister P, Metzeler KH, Schulze-Osthoff K, Illert AL, Boerries M, Trojan J, Waidmann O, Falkenhorst J, Siveke J, Jost PJ, Bitzer M, Malek NP, Vecchione L, Jelas I, Brors B, Glimm H, Stenzinger A, Grekova SP, Gehrig T, Schulze-Bergkamen H, Jäger D, Schirmacher P, Heikenwalder M, Goeppert B, Schneider M, Fröhling S, Köhler BC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41419-020-03092-7) - MCL1 Is Required for Maintenance of Intestinal Homeostasis and Prevention of Carcinogenesis in Mice. Gastroenterology. 2020 Jul;159(1):183-199
Healy ME, Boege Y, Hodder MC, Böhm F, Malehmir M, Scherr AL, Jetzer J, Chan LK, Parrotta R, Jacobs K, Clerbaux LA, Kreutzer S, Campbell A, Gilchrist E, Gilroy K, Rodewald AK, Honcharova-Biletska H, Schimmer R, Vélez K, Büeler S, Cammareri P, Kalna G, Wenning AS, McCoy KD, Gomez de Agüero M, Schulze-Bergkamen H, Klose CSN, Unger K, Macpherson AJ, Moor AE, Köhler B, Sansom OJ, Heikenwälder M, Weber A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.017)
