Die Rolle von Mcl-1 für die Gewebehomöostase der intestinalen Mukosa und das kolorektale Karzinom

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Bruno Christian Köhler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 363832424

Das hier beantragte Projekt beschäftigt sich mit der Bedeutung des antiapoptotischen Proteins Mcl-1 für die intestinale Mukosa und das kolorektale Karzinom. Eigene Vorarbeiten zeigen, dass antiapoptotische Proteine der Bcl-2 Familie eine Rolle in der kolorektalen Mukosa spielen, die deutlich über die bekannte Zelltod-regulatorische Funktion hinausgeht. Die antiapoptotischen Bcl-2 Proteine Bcl-2, Mcl-1 und Bcl-xL regulieren hierbei die Invasivität von kolorektalen Karzinomzellen und somit deren Aggressivität. Weiterhin konnten wir eine Hemmung der Autophagie durch spezifische Inhibition der antiapoptotischen Bcl-2 Proteine demonstrieren. In der Arbeitsgruppe des Antragsstellers wurden bereits darmspezifische knockout Mausmodelle antiapoptotischer Bcl-2 Proteine (Mcl-1 und Bcl-xL) etabliert. Hierbei zeigte sich, dass der darmspezifische knockout von Bcl-xL zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber chemischer Karzinogenese führt.Wir konnten zeigen, dass Mcl-1 in der Mukosa von Patienten mit chronischem Alkoholabusus, und somit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms, signifikant hochreguliert wird. Im Tiermodell des darmspezifischen Mcl-1 knockouts zeigt sich bereits basal ein eindrücklicher Phänotyp im Sinne spontaner Mukosaschädigung, Inflammation und spontaner Karzinogenese. Die mechanistische Aufklärung dieses Phänotyps sowie die weitere dezidierte Untersuchung von Mcl-1 in der kolorektalen Mukosa ist Gegenstand dieses Antrags. Durch doppel-knockout Mauslinien, denen im Darm neben Mcl-1 auch Caspase 8 oder RIP3 fehlen, wird die Beteiligung von Apoptose und Nekroptose am beschriebenen Phänotyp festgestellt werden. In einem zweiten Teil des Antrages wird die Applikation von Mcl-1 Inhibitoren die Proteinfunktion in in vitro und ex vivo Systemen sowie einem murinen Karzinogenesemodell untersuchen. Ziel ist die Modulation der Mcl-1 Expression in der sequentiellen kolorektalen Karzinogenese, um die Rolle des Proteins für Tumorinitiierung, -progression und Metastasierung untersuchen zu können. In einem dritten Teil des Projektes werden organotypische Kulturen (Organoide, Mini-guts) eingesetzt, um die Funktionalität von Mcl-1 in der Organogenese des Darms und der Differenzierung intestinaler Epithelien zu untersuchen. Zusammenfassend möchte das hier beantragte Projekt die Rolle von Mcl-1 in der Homöostase der intestinalen Mukosa sowie in der Entwicklung und Progression kolorektaler Karzinome aufklären. Hierbei konnten wir bereits aufzeigen, das Mcl-1 eine herausragende Rolle unter den Bcl-2 Proteinen für die intestinale Mukosa spielt. Eigene Vorarbeiten bilden die wissenschaftliche Grundlage für den experimentellen Aufbau, der in vitro, ex vivo und in vivo Untersuchungen von Mcl-1 umfasst, um letztlich die Proteinfunktion von der Organogenese bis zur malignen Transformation im intestinalen Epithel untersuchen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen