TH2 Zytokine in der Pathogenese des Colitis-assoziierten Colonkarzinoms: Molekulare und immuntoxikologische Untersuchungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Chronisch verlaufende Entzündungserkrankungen des Gastrointestinaltraktes wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn begünstigen die Entstehung kolorektaler Karzinome. Basierend auf Voruntersuchungen, in denen mittels Mikroarraystudien Genexpressionsprofile von kolorektalem Tumorgewebe erstellt und analysiert wurden, wurden in den hier durchgeführten Versuchsvorhaben die Rolle verschiedener Zytokine und Wachstumsfaktoren für die Entstehung kolorektaler Karzinome untersucht. Zudem wurden neuartige bildgebende Verfahren etabliert, die eine minimalinvasive in vivo Analyse der kolorektalen Karzinogenese im Mausmodell ermöglichen. Wurde bisher angenommen, dass der Wachstumsfaktor VEGF nur an der Gefäßneubildung in bereits bestehenden kolorektalen Tumoren beteiligt ist, legen unsere Forschungsergebnisse nahe, dass eine Aktivierung von VEGFRII in intestinalen Epithelzellen schon bei sehr frühen Stadien der Tumorentstehung von Bedeutung sein könnte und dass eine Hemmung von VEGF sogar die Tumorentstehung verhindert könnte. Zudem konnten wir nachweisen, dass auch das neue IL-1 verwandte Zytokin IL-33 in der Maus die entzündungsabhängige Karzinogenese begünstigt. Ein weiterer Befund dieser Untersuchungen war, dass IL-33 auch ein wichtiger Mediator im Rahmen der Entstehung der Leberfibrose sein könnte. Diese gefundenen Erkenntnisse im Mausmodell könnten direkte therapeutische Implikationen haben, da auch in Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, sowie Leberfibrosen bzw. Zirrhosen Veränderungen in der Expression von IL-33 gefunden werden konnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Chemically induced mouse models of intestinal inflammation. Nat Protoc. (2007);2(3):541-6
Wirtz S, Neufert C, Weigmann B, Neurath MF
- The T-box transcription factor eomesodermin controls CD8 T cell activity and lymph node metastasis in human colorectal cancer. Gut. (2007) Nov;56(11):1572-8
Atreya I, Schimanski CC, Becker C, Wirtz S, Dornhoff H, Schnürer E, Berger MR, Galle PR, Herr W, Neurath MF
- The transcription factor IFN regulatory factor-4 controls experimental colitis in mice via T cellderived IL-6. J Clin Invest. (2008) Jul;118(7):2415-26
Mudter J, Amoussina L, Schenk M, Yu J, Brüstle A, Weigmann B, Atreya R, Wirtz S, Becker C, Hoffman A, Atreya I, Biesterfeld S, Galle PR, Lehr HA, Rose-John S, Mueller C, Lohoff M, Neurath MF
- RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F. Gastroenterology. (2009) Jan;136(1):257-67
Leppkes M, Becker C, Ivanov II, Hirth S, Wirtz S, Neufert C, Pouly S, Murphy AJ, Valenzuela DM, Yancopoulos GD, Becher B, Littman DR, Neurath MF
- STAT3 links IL-22 signaling in intestinal epithelial cells to mucosal wound healing. J Exp Med. (2009) Jul 6;206(7):1465-72
Pickert G, Neufert C, Leppkes M, Zheng Y, Wittkopf N, Warntjen M, Lehr HA, Hirth S, Weigmann B, Wirtz S, Ouyang W, Neurath MF, Becker C
- Assessment of Tumor Development and Wound Healing Using Endoscopic Techniques in Mice. Gastroenterology 2010) Oct 16. [Epub ahead of print]
Neurath MF, Wittkopf N, Wlodarski A, Waldner M, Neufert C, Wirtz S, Günther C, Becker C
- Both base excision repair and O6-methylguanine-DNA methyltransferase protect against methylation- induced colon carcinogenesis. Carcinogenesis (2010) Aug 23
Wirtz S, Nagel G, Eshkind L, Neurath M, Samson LD, Kaina B
- Perforin deficiency attenuates inflammation and tumor growth in colitis-associated cancer. Inflamm Bowel Dis. (2010) Apr;16(4):559-67
Waldner MJ, Wirtz S, Becker C, Seidel D, Tubbe I, Cappel K, Hähnel PS, Galle PR, Schuler M, Neurath MF
- VEGF receptor signaling links inflammation and tumorigenesis in colitisassociated cancer. J Exp Med. (2010) Nov 22. [Epub ahead of print]
Waldner MJ, Wirtz S, Jefremow A, Warntjen M, Neufert C, Atreya R, Becker C, Weigmann B, Vieth M, Rose-John S, Neurath MF
