Stress Signalwege in der Interaktion zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem in der Multiplen Sklerose

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Gerd Meyer zu Hörste; Professor Dr. Johannes Roth
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 367397604

Ein gestörtes Zusammenspiel von adaptiver Autoimmunität und innater Entzündung ist relevant im Rahmen der Multiplen Sklerose (MS), aber die zugrunde liegenden Mechanismen sind nur unvollständig geklärt. Wir haben zuvor gezeigt, daß S100A8/A9 Proteine die Differenzierung von myeloischen Antigen-präsentierenden Zellen TLR4-abhängig modulieren. Unter Verwendung von mRNA-Seq und ATAC-Seq konnten wir ferner zeigen, dass eine kontinuierliche TLR4-Aktivierung epigenetische Veränderungen und einen immunsuppressiven Phänotyp von Antigen-präsentierenden Zellen induziert. Mit Hilfe genetisch veränderter Mauslinien haben wir ferner gezeigt, dass S100-Proteine das Tiermodell der MS, die experimentelle Autoimmun-Encephalomyelitis (EAE), beeinflusst. Unsere epigenetischen und Expressionsdaten zeigen ferner eine Überlappung mit Erkrankungs-assoziierten Genen der MS. Somit haben wir einen möglichen neuen Regulationsmechanismus von Antigen-abhängiger Entzündung in der MS durch S100-Proteine identifiziert.Im geplanten Projekt werden wir die folgenden Fragen addressieren, um unser mechanistisches Verständnis der Interaktion von myeloischen Zellen mit T-Zellen und Hirnparenchym im Rahmen neuroimmunologischer Erkrankungen zu verbessern: Wie verändert S100A9 die myeloische Zelldifferenzierung während der EAE? Wie interagieren myeloide Suppressor- und dendritische Zellen mit autoreaktiven T-Zellen und Hirn Parenchymzellen in der EAE? Wie modulieren S100A8/A9 autoreaktive T-Zellen in der EAE? Gibt es ein spezifisches Leukozyten-Expressionsmuster bei MS-Patienten in Reaktion auf S100A8/A9-Stimulation?Um diese Ziele zu addressieren, werden das CRISPR/Cas9 System verwenden, um in myeloischen Zellen (HOXB8 System) die zuvor neu identifizierten Kandidaten funktionell zu charakterisieren. Die biologische Relevanz der neuen Kandidaten werden wir in vivo mit verschiedenen gentechnisch veränderte Mausstämme bestätigen. Wir werden dann mit Hilfe eines RNA-seq Ansatzes untersuchen, wie S100-Proteine in myeloischen Zellen den Phänotyp autoreaktiver T-Zellen in vitro und in der EAE beeinflussen. Durch Erzeugung Zelltyp-spezifischer Defizienz von S100-Rezeptoren in vivo, werden wir außerdem die Interaktion von angeborenen Immunzellen und residenten Zellen des Gehirns sowie autoreaktiven T-Zellen im Rahmen der EAE untersuchen. Wir werden diese Daten dann auf menschlichen Knochenmarkzellen und Blut-Zellen von MS Patienten übertragen und werden die Expressionsprofile, epigenetischen Veränderungen und funktionellen Veränderungen in Leukozyten-Populationen nach Stimulation mit S100-Proteinen untersuchen. Wir werden hierzu mRNA- und ATAC-Seq nach Stimulation mit ausgewählten endogenen TLR4-Liganden durchführen. Mit diesem Ansatz werden wir neue Verknüpfungen zwischen angeborener und adaptiver Immunität bei der MS definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen