Entzündung durch die Erkennung kristalliner Stoffe durch das Immunsystem

• Antragsteller: Dr. Konstantin Neumann
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 371496824

Das Immunsystem besitzt spezifische Rezeptoren, die Mikroben oder sterilen Zelltod erkennen und nach Aktivierung eine Entzündung auslösen. Nekrotische Zellen setzten unter anderem Harnsäure frei, die nach Kristallisation das Immunsystem aktiviert. Harnsäurekristalle sind auch der Auslöser der Gicht, in der sie eine Entzündung in den Gelenken verursachen. Die Kristallisation vieler anderer Substanzen ist an der Entwicklung von Krankheiten beteiligt, wie etwa Kalziumoxalat (Nephrolithiasis), Kalziumpyrophosphat (Pseudogout) und Cholesterin (Arteriosklerose). Auch Proteine können kristallähnliche (amyloide) Strukturen bilden, wie das Amyloid-beta-Peptid, das die senilen Plaques im Gehirn von Patienten mit Alzheimer bildet. Inhalierte kristalline Strukturen können Lungenerkrankungen wie Silikose verursachen.Kristalle induzieren Entzündungen auf mehreren Wegen. Alle oben genannten Kristalle aktivieren intrazelluläre Inflammasomen in myeloiden Zellen. Die Blockierung der Produkte der Inflammasomen hat in Krankheitsmodellen von Kristallopathien vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Es ist jedoch unklar, wie myeloide Zellen die extrazellulären Kristalle erkennen und die Signale über die Plasmamembran in die Zellen übertragen.Wir haben die Signalwege von Immunrezeptoren untersucht und gezeigt, dass Syk-gekoppelte C-Typ-Lektinrezeptoren die entzündliche Genexpression über die Kinase PKCdelta induzieren. Wir haben auch endogene Rezeptoren untersucht, die diesen Weg unterdrücken. Für den inhibitorischen C-Typ-Lektinrezeptor Clec12A haben wir überraschenderweise festgestellt, dass er Harnsäurekristalle erkennt und dass er die Syk-abhängige Immunzellaktivierung durch diese Kristalle hemmt. Im aktuellen Projekt wollen wir aktivierende Kristallrezeptoren und deren Signalisierungswege charakterisieren.1. Zuerst werden wir testen, ob es andere Clec12A verwandte C-Typ-Lektin-Rezeptoren gibt, die Kristalle erkennen. Wir untersuchen auch andere Immunrezeptoren, für die bereits eine Beteiligung an der Aktivierung durch bestimmte Kristalle gezeigt wurde. Wir testen, ob sie selbst Kristalle binden, Signale übertragen oder an anderen Prozessen beteiligt sind.2. Als nächstes werden wir die Signalübertragung in die Zelle untersuchen. Wir reinigen Proteine auf, die nach Aktivierung durch Kristalle in Immunzellen phosphoryliert werden und identifizieren diese durch Massenspektrometrie. Die identifizierten Proteine werden in Immunzellen inaktiviert, um ihre Rolle bei der Aktivierung durch Kristalle zu charakterisieren.3. Schließlich werden wir die Rolle der identifizierten Proteine und Rezeptoren in präklinischen Modellen kristallinduzierten entzündlichen Erkrankungen untersuchen.Die Ergebnisse der geplanten Experimente könnten zum einen zeigen, ob sterile kristalline Strukturen, ähnlich wie mikrobielle Strukturen, von spezifischen Immunrezeptoren erkannt werden und zum anderen therapeutische Ziele für die Behandlung von Entzündungen in Kristallopathien offenbaren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Korbinian Brand