Aufklärung der Rolle von CTRP-3 (C1q/TNF-related protein-3) im Fettgewebe durch Charakterisierung eines murinen Adipozyten-spezifischen knockout Modells

• Antragsteller: Dr. Andreas Schmid
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 373807666

Hintergrund: Die bisher bekannten 15 Mitglieder der Proteinfamilie der C1q/TNF-related proteins (CTRPs) stellen eine Gruppe von Adiponektin-paralogen Proteinen dar. CTRP-3 ist ein Vertreter dieser Familie mit dualer Wirkung in Metabolismus und Immunsystem und wurde sowohl als endogener Lipopolysaccharid (LPS)-Antagonist des Fettgewebes mit anti-inflammatorischen Eigenschaften als auch als bedeutsamer Regulator der Fettzellbiologie charakterisiert.Ziele: In der Arbeitsgruppe des Antragstellers wurde der anti-inflammatorische Einfluss von CTRP-3 als LPS-Antagonist in Monozyten und in Adipozyten in vitro sowie in vivo systemisch und lokal im Fettgewebe beschrieben. In dem hier beantragten Projekt sollen die systemischen und lokalen Funktionen von CTRP-3 in Mäusen mit Fettzell-spezifischem knockout von CTRP-3 (kurz bezeichnet als KO-Mäuse) untersucht werden. Ein weiteres zentrales Anliegen des Vorhabens besteht in der Erforschung der lokalen und systemischen Regulation von CTRP-3 unter den Bedingungen von Adipositas und von Fettgewebeverlust. Diesbezügliche Untersuchungen werden in einer Kohorte adipöser Probanden durchgeführt, die sich zum Ziele der Gewichtsreduktion alternativ einer bariatrischen Operation (Magenbypass bzw. Schlauchmagen) oder einem Diät-Programm unterziehen.Methoden: Neben einer umfangreichen phänotypischen Charakterisierung des neuen transgenen Tiermodells insbesondere hinsichtlich Entwicklung, Morphologie und Stoffwechsel des Fettgewebes werden die Auswirkungen des Fehlens adipozytärer CTRP-3 Expression unter den Bedingungen einer LPS-induzierten intraperitonealen Inflammation sowie unter verschiedenen metabolischen Spezialdiäten (Hochfett- bzw. Hochzuckerdiäten definierter Zusammensetzung) untersucht. Hierfür sind histologische, biochemische und molekularbiologische Untersuchungen verschiedener Fettgewebe-Depots sowie eine Analyse der lokal im Fettgewebe residenten Immunzellen geplant. Der Einfluss des CTRP-3 knockout auf Immunsystem und Inflammation soll durch Quantifizierung von immunmodulierenden Proteinen im Fettgewebe und im Blutserum untersucht werden. Glukosetoleranztests sowie Lipidanalytik sollen die Einordnung der metabolischen Bedeutung von adipozytärem CTRP-3 im Gesamtorganismus unterstützen. In humanen Proben des Adipositas-Kollektivs werden zirkulierende Konzentration sowie lokale Expression von CTRP-3 in subkutanem und viszeralem Fettgewebe im Kontext anthropometrischer Daten und Gewichtsentwicklung analysiert.Einordnung des Forschungsvorhabens: Die molekulare Charakterisierung eines Adipozyten-spezifischen knockout von CTRP-3 im Tiermodell sowie die Analyse der Regulation dieses Proteins in der Adipositas und unter unterschiedlichen Therapieansätzen sollen zur weiteren Aufklärung seiner Bedeutung für Stoffwechsel und Fettgewebeentzündung und seiner Eignung als potentielles künftiges drug target in der Therapie von Adipositas und Metabolischem Syndrom beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Jutta Schlegel