Interaktionen von TRAIL mit dem Immunsystem in der Peritonitis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Peritonitis mit konsekutiver Sepsis ist auch heute noch eine häufige Todesursache auf operativen Intensivstationen. Dabei stellt die Sepsis immunologisch ein Versagen des Zusammenspiels zwischen der angeborenen und der erworbenen Immunantwort dar, welche letztlich zu einer ungerichteten Zerstörung von körpereigenem Gewebe und damit zum Organversagen führen kann. Neutrophile Granulozyten sind sehr frühe Effektorzellen in der Peritonitis. Mit fortschreitender Sepsis wird ihre Aktion jedoch ungerichtet. Gleichzeitig ist die Lebensspanne dieser Zellen in der Sepsis verlängert. Dies geschieht u.a. durch die Inhibition von Apoptose. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass das Molekül TRAIL (TNF related Apoptosis inducing ligand) das Überleben im Colon Ascendens Stent Peritonitis-Modell verlängert. Gleichzeitig finden sich mehr apoptotische Neutrophile Granulozyten im Verlauf der Sepsis unter TRAIL-Therapie. Wir konnten nun zeigen, dass die Anzahl und Reifung neutrophiler Granulozyten in den ersten sechs Stunden der Peritonitis organabhängig erfolgt. Während Granulozyten , die aus gesunden Tieren gewonnen wurden, nicht auf TRAIL-Stimulation mit Apoptose reagieren, ändert sich dies im frühen Verlauf der Sepsis. Dies geht einher mit einer vermehrten Expression der anti-apoptotischen Proteine Flip, c-IAP1 und McL1 sowie einer verminderten Expression von BAx. Gleichzeitig nimmt sowohl die Expression von TRAIL und seinen Rezeptoren im Verlauf der Sepsis zu. Dies zeigt, dass die Regulation von TRAIL-induzierter Apoptose ein Mechanismus ist, mit dem Neutrophile Granulozyten ihre Lebensspanne in der Sepsis regulieren können. Neben Neutrophilen Granulozyten spielen T Zellen eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie der Sepsis, Hier fanden wir eine verminderte Proliferation von TRAIL-/- T Lymphozyten, die durch Gabe von TRAIL wiederhergestellt werden kann. Gleichzeitig wiesen TRAIL-/- regulatorische CD4 Zellen eine herabgesetzte Suppressionskapazität auf. Zusammenfassend finden sich somit in der Peritonitis wesentliche Einflüsse von TRAIL auf sowohl das angeborene wie auch das adaptive Immunsystem. Diese Effekte sind teilweise gegensätzlich und limitieren somit möglicherweise den klinischen Einsatz von TRAIL.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Interactions of Tumor Necrosis Factor–Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) with the Immune System: Implications for Inflammation and Cancer. Cancers, 11(8), 1161.
Beyer, Katharina; Baukloh, Ann-Kathrin; Stoyanova, Ani; Kamphues, Carsten; Sattler, Arne & Kotsch, Katja
-
Immune Phenotypic Characterization of a TRAIL-Knockout Mouse. Cancers, 15(5), 1475.
Stoyanova, Ani K.; Sattler, Arne; Hahn, Elisabeth M.; Hering, Nina A.; Arndt, Marco; Lauscher, Johannes Christian; Speichinger-Hillenberg, Fiona; Kotsch, Katja; Berg, Ann-Kathrin & Beyer, Katharina
-
The Impact of TRAIL on the Immunological Milieu during the Early Stage of Abdominal Sepsis. Cancers, 15(6), 1773.
Berg, Ann-Kathrin; Hahn, Elisabeth M.; Speichinger-Hillenberg, Fiona; Grube, Annemaria Silvana; Hering, Nina A.; Stoyanova, Ani K. & Beyer, Katharina
