From Synaptopathies to System Dysfunction

• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells ; Developmental Neurobiology ; Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2006 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5485646

Der Forschungsbereich konzentriert sich auf genetische Erkrankungen, die zu Defekten der Synapsenbildung und -Funktion führen, die wie beim Rett Syndrom und dem assoziierten Autismus motorische und kognitive Defizite bedingen. Ursache des Rett Syndroms sind Spontanmutationen im X-chromosomalen MeCP2 Gen, das den Transkriptions-Regulator Methyl-CpG bindendes Protein 2 (MeCP2) kodiert. Die resultierenden Transkriptionsveränderungen sind für männliche Patienten letal; Mädchen zeigen schwere motorische Behinderungen, Atemstörungen, plötzliche Todesfälle, Epilepsie und kognitive Störungen bis hin zur Demenz. In der letzten Förderperiode konnten wir zeigen, dass sich die Erkrankung schon viel früher, als bisher vermutet, diagnostizieren lässt. So identifizierten wir eine verstärkte glutamaterge Erregung, eine reduzierte GABAerge Hemmung sowie eine abgeschwächte BDNF-vermittelte Synapsenmodulation. Auch die alpha3 Glyzin Rezeptorkontrollierte Hemmung in medullären Netzwerken und die zeitlich abgestimmte Serotoninrezeptor- Modulation sind betroffen, was eine kardiorespiratorische Instabilität bedingt. Die Diagnostik und Therapie muss daher auf eine möglichst frühzeitige Normalisierung der Synapsenbildung, eine Protektion vor epigenetischen Einflüssen, eine therapeutische Modulation der synaptischen Netzwerkinteraktionen sowie Schutz vor einem plötzlichen Tod und Protektion der langsam reifenden kortikalen Netzwerkentwicklung abzielen. Ein Therapieansatz an Mäusen zielt auf eine Behandlung von Zellen mit einem beschädigten X-Chromosom durch Aminoglykosid-vermitteltes Überlesen von nonsense MeCP2-Mutationen.

• DFG Programme: DFG Research Centres
• Subproject of: FZT 103: Molecular Physiology of the Brain
• Applicant Institution: Georg-August-Universität Göttingen
• Project Heads: Professor Dr. Michael Müller; Professor Dr. Diethelm Wolfgang Richter