Der Einfluss von Mechanotransduktion auf die Entstehung der Kapselfibrose

• Antragstellerin: Dr. Britta Kühlmann
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 375076668

Die Kapselfibrose der Brust stellt die häufigste Langzeitkomplikation nach Brustwiederherstellung mit Implantaten dar. Fast jede achte Frau ist von Brustkrebs betroffen. Oft stellt die Abnahme der Brust eine unumgängliche operative Therapie dar mit anschließender plastischer Rekonstruktion der Brust, meist mittels Implantaten. Mit einer Anzahl von 1.649.271 stellte die Brustwiederherstellung mit Implantaten die am häufigsten durchgeführte Operation weltweit im Jahre 2016 dar. Dabei betrug allein in Deutschland die Anzahl an Implantat-basierten Brustvergrößerungen unter ästhetischen Gesichtspunkten über 52.209 (Anstieg von 12% im Vergleich zum Vorjahr). Trotz dieser kontinuierlich steigenden Eingriffszahlen, bleibt die Kapselfibrose die schwerwiegendste Langzeitkomplikation. In Abhängigkeit des Schweregrades ist die operative Revision die einzige zur Verfügung stehende Therapie. Bis dato sind die der Kapselfibrose zugrundeliegenden zellulären Mechanismen und Genexpressionsmuster nicht bekannt und es gibt keine medikamentöse Behandlung gegen Kapselfibrose. Mit Hilfe von in vivo-Modellen und Untersuchungen menschlicher Kapselfibrosen der Brust konnte die Antragstellerin bisher eine neuartige Subpopulation von Zellen (CD45+/CD11b-/F4/80-) in Kapselfibrosen identifizieren. Diese Zellgruppe stammt von Makrophagen ab und ist in der Lage Kollagen zu produzieren. Dieses Ergebnis ist in der bisherigen Forschung einzigartig und nicht beschreiben. Darüber hinaus konnte die Antragstellerin zeigen, dass bestimmte Gene der Mechanotransduktion, v.a. WNT11 und FAK, signifikanten Einfluss auf die Kapselfibroseentwicklung der Brust haben.Diesen zentralen Ergebnissen und Hypothesen wird in dem geplanten Vorhaben in weiterführenden Versuchen nachgegangen.Der Einfluss von WNT11 wird in einem WNT11-Knockout Mausmodell aufgezeigt, um zu belegen, dass sich in diesem in vivo-Knockout Modell eine wesentlich dünnere Kapsel ausbildet. Die Rolle von FAK wird in einem in vivo-Tiermodell mit Hilfe eines niedermolekularen Inhibitors („small molecule“) von FAK (FAK-I) erforscht. Hierfür werden Miniatur-Implantate gleichmäßig mit FAK-I beschichtet, um eine Kapselfibroseentstehung signifikant zu reduzieren. Diese beiden Experimente legen den wesentlichen Einfluss der Mechanotransduktion auf die Ätiologie der Kapselfibrose dar. Zudem wird der Einfluss der neu entdeckten Zell-Subpopulation CD45+/CD11b-/F4/80- auf die Kapselfibrose sowie ihre Fähigkeit Kollagen zu produzieren eingehend untersucht. Dies war bisher nicht für eine Makrophagen-Subgruppe bekannt.Die zentrale Hypothese dieses Vorhabens lautet, dass sowohl CD45+/CD11b-/F4/80- als auch WNT11 und FAK signifikant zur Entwicklung und Verschlimmerung von Kapselfibrosen der Brust beitragen.Diese Studien haben großes Potential zur Entwicklung zukünftiger medikamentöser Therapien und zur Identifizierung von prognostischen Biomarkern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA