Räumliche, molekulare und funktionale Charakterisierung von organspezifischen lymphatischen Endothelvorläuferzellen

• Antragsteller: Dr. Simon Stritt
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 377538279

Das Lymphgefäßsystem kontrolliert den Flüssigkeitshaushalt, den Transport von Lipiden, Antigenen, und Immunzellen. Infolgedessen nimmt es eine zentrale Rolle im Lipidstoffwechsel, Tumormetastasierung und Immunität ein, wodurch dem lymphatischen Gefäßsystem eine besondere Bedeutung in der Pathogenese von Volkskrankheiten, wie Fettleibigkeit, Autoimmunität, Atherosklerose und Krebsleiden zugesprochen wird. Vor kurzem wurden neue lymphatische Endothelvorläuferzellen (LEPCs) aus nicht-venösem Ursprung identifiziert, die zur Ausbildung von organspezifischen lymphatischen Gefäßsystemen, unter anderem im Mesenterium, beitragen. Ich stelle die Vermutung an, dass der embryonale Ursprung molekular und funktional verschiedene lymphatische Endothelzell- (LEC) Populationen definiert, und dass Defekte in einer der LEPC-Population die organspezifische Manifestation lymphatischer Defekte bei primärem Lymphödem erklären könnte. Im vorliegenden Versuchsvorhaben soll die genetische Abstammung von mesenterialen LEPCs mittels neuer Reportermauslinien, modernster Bildgebungsverfahren, Fluoreszenz-basierter Zellsortierung und Einzelzell-RNA Sequenzierung untersucht werden, um deren genauen räumlichen Ursprung, Funktion sowie molekulare Identität zu entschlüsseln. Der Vergleich der Genexpressionsprofile von LEPCs und LECs mit venösem und nicht-venösem Ursprung, könnte LEPC-spezifische Gene identifizieren, die die individuellen Funktionen des mesenterialen lymphatischen Gefäßsystems bestimmen. Die Rolle von einem oder zwei in vitro validierten Signaturgen/en in der Ausbildung und Funktion des mesenterialen Lymphgefäßsystems soll in vivo mit Hilfe von transgenen Mausmodellen untersucht werden.Diese Untersuchungen sollen die genaue Herkunft, Translokationsmechanismen sowie molekulare und funktionale Unterschiede zwischen organspezifischen LEPCs aufklären. Zusammenfassend könnten diese Studien molekulare und zelluläre Mechanismen identifizieren, die die organspezifische Entwicklung und Funktionen der lymphatischen Vaskulatur regulieren und bestimmen. Die gewonnen Erkenntnisse könnten als Grundlage zur Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien für die Behandlung von Krankheiten die mit lymphatischer Dysfunktion assoziiert sind dienen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeberin: Professorin Dr. Taija Mäkinen, Ph.D.