Entschlüsselung des Wirkungsmechanismus eines Tumor-Suppressor Lipids

• Antragsteller: Professor Dr. Joost Holthuis
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 378148610

Ceramide erregen breite Aufmerksamkeit als tumorsuppressive Lipide, die direkt auf Mitochondrien wirken können, um Bax-abhängige Apoptose auszulösen. Obwohl die Beteiligung von Ceramiden an der mitochondrialen Apoptose klinisch relevant ist, sind die molekularen Details des zugrunde liegenden Mechanismus weitgehend unbekannt. Durch ein chemisches Screening auf Ceramid-Binde-Proteine, kombiniert mit Computersimulationen und funktionellen Studien in Krebszellen, konnten wir zuvor den spannungsabhängigen Anionenkanal VDAC2 als kritischen Effektor der Ceramid-vermittelten Apoptose identifizieren. VDAC-Reste, die die Ceramid-Interaktion vermitteln, sind ebenfalls an der mitochondrialen Bindung der Hexokinase I beteiligt – einem potentiellen Checkpoint der Apoptose. Insgesamt unterstützen unsere Daten ein Modell, in dem Ceramide als Modulatoren von VDAC-basierten Plattformen fungieren, um die mitochondriale Rekrutierung von pro- und anti-apoptotischen Maschinen zu steuern. Zentrales Ziel des aktuellen Projekts ist es, grundlegende Aspekte dieses Modells mit Hilfe von schaltbaren Ceramid-Transferproteinen und der Freisetzung von photocaged Ceramiden in Kombination mit Live-Cell-Imaging und funktionellen Studien zu überprüfen. Die Aufklärung des Wirkungsmechanismus von Ceramiden würde ermöglichen, ihr Anti-Tumor Potential für therapeutische Behandlungen erweitert zu nutzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen