5-Lipoxygenase als immunregulatorisches Target von humanen endogenen Vitamin E-Metaboliten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Vitamin E ist ein lebenswichtiges, fettlösliches Antioxidanz, das zelluläre Lipide vor oxidativen Veränderungen schützt und entzündungshemmende Wirkung besitzt. Ein Mangel an Vitamin E führt zu schwerwiegenden degenerativen Erkrankungen sowie einer Schwächung der Immunantwort. Oberhalb der empfohlenen Tagesdosis zeigt Vitamin E in Tierstudien ausgeprägte entzündungshemmende, anti-atherosklerotische und krebshemmende Eigenschaften. Die Ergebnisse klinischer Interventionsstudien am Menschen sind hingegen uneinheitlich. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass individuelle Stoffwechselunterschiede den dynamischen Gehalt und die Verteilung von Vitamin E-Metaboliten bestimmen und diese Stoffwechselprodukte die eigentliche bioaktive Wirkung innehaben. In den vergangenen Jahren verdichteten sich die Hinweise, dass ω-oxidierte langkettige Vitamin E-Metabolite (LCM) die 5-Lipoxygenase (5-LO) hemmen und darüber die Bildung hochwirksamer immunmodulatorischer Lipidmediatoren (Leukotriene) unterdrückt wird. Unklar war welche strukturellen Voraussetzungen für die Hemmung der 5-LO notwendig sind, wie die 5-LO-Bindungsstelle der LCM beschaffen ist und ob diese Interaktion eine physiologische Relevanz aufweist. Die hier durchgeführten Arbeiten legen nahe, dass die entzündungshemmenden Eigenschaften von Vitamin E (bei Standarddiät ohne Supplementation) im Wesentlichen durch zwei LCM vermittelt werden, die allosterisch die 5-LO in niedrigen nanomolaren Konzentrationen unter physiologischen Bedingungen hemmen und dabei Leukotrien-vermittelte Entzündungsprozesse reduzieren. Überraschend war, dass bestimmte LCM scheinbar die Auflösung von Entzündungen begünstigen, indem sie die systemische Bildung von spezialisierten entzündungsauflösenden Lipidmediatoren (SPM) steigern. LCM werden in der Leber aus Vitamin E gebildet, reichern sich in Immunzellen am Entzündungsherd an und erreichen Plasmakonzentrationen, welche die 5-LO in humanen Leukozyten hemmen. In experimentellen Mausmodellen zu Peritonitis und Asthma senkten LCM die Entzündungsreaktion und verhinderten eine bronchiale Hyperaktivierung. Ausgehend von einer hauseigenen Bibliothek wurden essentielle Strukturelemente ausfindig gemacht, die der 5-LO-Hemmung durch LCM zugrunde liegen. Besonders hervorzuheben ist die Notwendigkeit für eine endständig funktionalisierte Seitenkette, sei es als ω-Carbonsäure, ω-Amid oder ω-Alkohol. LCM binden direkt und reversibel an die 5-LO und zwar voraussichtlich über eine bis dahin nicht beschriebene Bindungsstelle zwischen katalytischer und regulatorischer Untereinheit. In niedrigen Konzentrationen hemmen sie selektiv die 5-LO. In höherer Konzentration werden weitere entzündungsrelevante Enzyme und Signalwege durch LCM reguliert (z.B. COX-1, mPGES-1, iNOS). Zusammenfassend legen die Daten nahe, dass immunregulatorische und anti-entzündliche Wirkungen von Vitamin E durch dessen endogene Metabolite vermittelt werden, indem diese scheinbar die 5-LO in Immunzellen hemmen. Die Entdeckung bioaktiver, körpereigener Vitamin E-Metabolite wirft ein neues Licht auf das in den letzten 100 Jahren erworbene Wissen um Vitamin E und liefert eine naheliegende Erklärung für die ungewöhnlich große Zahl widersprüchlicher Befunde aus der klinischen Vitamin E-Forschung. Gleichzeitig ergibt sich daraus ein Bedarf für personalisierte Empfehlungen zur Vitamin E-Supplementation. Die Arbeiten legen weiterhin den Grundstein für die Entwicklung von LCM-inspirierten Arzneistoffkandidaten, die oral wirksam sind, sich in Immunzellen am Entzündungsherd anreichern und deren metabolische Stabilität über Seitenkettenmodifikation gesteuert werden kann. Wann Vitamin E wirkt und wann nicht (NTV) https://www.n-tv.de/wissen/Wann-Vitamin-E-wirkt-und-wann-nicht-article20654535.html, Vitamin E wirkt nicht bei jedem (Focus) https://www.focus.de/wissen/natur/vitamin-e-wirkt-nicht-bei-jedem_id_9722742.html Die Wirkung von Vitamin E ist oft reiner Zufall (Der Standard) https://www.derstandard.de/story/2000088651515/die-wirkung-von-vitamin-e-ist-oft-reiner-zufall Jenaer Wissenschaftler setzen auf neue Wirkstoffe gegen entzündliche Erkrankungen wie Asthma (Thüringer Allgemeine) https://www.thueringer-allgemeine.de/leben/wissenschaft/jenaer-wissenschaftler-setzen-auf-neue-wirkstoffe-gegen-entzuendliche-erkrankungen-wie-asthma-id224716741.html Warum es beim einen wirkt, und beim anderen nicht (Pharmazeutische Zeitung) https://www.pharmazeutische-zeitung.de/warum-es-beim-einem-wirkt-beim-anderen-nicht/ Effects of Vitamin E more diverse than thought (TechExplorist) https://www.techexplorist.com/effects-vitamin-e-more-diverse-thought/17496/ Vitamin E wirkt - aber nicht bei jedem (NetDoktor) https://www.netdoktor.de/news/vitamin-e-wirkt-aber-nicht-bei-jedem/
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2018) Endogenous metabolites of vitamin E limit inflammation by targeting 5-lipoxygenase. Nat Commun, 9, 3834
Pein, H., Ville, A., Pace, S., Temml, V., Garscha, U., Raasch, M., Alsabil, K., Viault, G., Dinh, C., Guilet, D., Troisi, F., Neukirch, K., König, S., Waltenberger, B., Stuppner, H., Wallert, M., Lorkowski, S., Weinigel, C., Rummler, S., Birringer, M., Sautebin, L., Helesbeux, JJ., Séraphin, D., Mosig, A., Schuster, D., Rossi, A., Richomme, P., Werz, O., Koeberle, A.
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(2018) Natural products as dual inhibitors of pro‐inflammatory prostaglandin E2 and 5‐lipoxygenase product biosynthesis. Biotechnol Adv, 36, 2169-2171
Koeberle, A., Werz, O.
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(2019) The vitamin E derivative garcinoic acid from Garcinia kola nut seeds attenuates the inflammatory response. Redox Biol, 24, 101166
Wallert, M., Heise, J., Kluge, S., Schmölz, L., Chen, Y.C., Ziegler, M., Searle, A., Maxones, A., Schubert, M., Thürmer, M., Pein, H., Koeberle, A., Werz, O., Birringer, M., Peter., K., Lorkowski, S.
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(2019) The vitamin E derivative α-amplexichromanol as anti-inflammatory lead inspired from traditional African medicine. Planta Med, 85, 1553
Neukirch, K., Rossi, A., Raasch, M., Pace, S., Seraphin, D., Helesbeux, J., Mosig, A., Roviezzo, F., Richomme, P., Werz, O., Koeberle, A.
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(2020) Diversity of Chromanol and Chromenol Structures and Functions: An Emerging Class of Anti-Inflammatory and Anti-Carcinogenic Agents. Front Pharmacol, 11, 362
Wallert, M., Kluge, S., Schubert, M., Koeberle, A., Werz, O., Birringer, M., Lorkowski, S.
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(2020) Structure-based design, semi-synthesis and anti-inflammatory activity of tocotrienolic amides as 5-lipoxygenase inhibitors. Eur J Med Chem, 202, 112518
Dinh, C., Ville, A., Neukirch, K., Viault, G., Temml, V., Koeberle, A., Werz, O., Schuster, D., Stuppner, H., Richomme, P., Helesbeux, J., Séraphin, D.
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(2021) Exploration of long-chain vitamin E metabolites for the discovery of a highly potent, orally effective and metabolically stable 5-LOX inhibitor that limits inflammation. J Med Chem, 64, 11496-11526
Neukirch, K., Alsabil, K., Dinh, C.P., Bilancia, R., Raasch, M., Ville, A., Cerqua, I., Viault, G., Bréard, D., Pace, S., Temml, V., Brunner, E., Jordan, P., Marques, M., Loeser, K., Gollowitzer, A., Permann, S., Gerstmeier, J., Lorkowski, S., Stuppner, H., Garscha, U., Rodrigues, T., Bernardes, G., Schuster, D., Séraphin, D., Richomme, P., Rossi, A., Mosig, A., Roviezzo, F., Werz, O., Helesbeux, J, Koeberle, A.
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(2021) Learning from nature: From a marine natural product to synthetic cyclooxygenase-1 inhibitors by automated de novo design. Adv Sci, e2100832
Friedrich, L., Cingolani, G., Ko, Y, Iaselli, M., Miciaccia, M., Perrone, M.G., Neukirch, K., Bobinger, V., Merk, D., Hofstetter, R.K., Werz, O., Koeberle, A., Scilimati, A., Schneider, G.
