Untersuchung der neuen Funktionen von Rab24 bei der Mitochondrienteilung und der Proteinsekretion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Christian Behrends, Ph.D.; Professorin Dr. Anja Zeigerer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 378889372

Der Membrantransport ist ein wesentlicher physiologischer Prozess, der für das Sortieren und Verteilen von Cargos zwischen verschiedenen intrazellulären Kompartimenten und der Plasmamembran verantwortlich ist. Dieser hochdynamische und komplexe Prozess wird über Transportvesikel vermittelt. Mehrere Proteinkomplexe, darunter Rab GTPasen und ihre Effektoren, sind für die Entstehung, Motilität, Spezifität und Fusion dieser Transportvesikel mit den entsprechenden Membranen verantwortlich. Daher ist es nicht überraschend, dass eine Dysregulation und Fehlsortierung in diesen Transportprozessen mit menschlichen Krankheiten wie Krebs, Neurodegeneration, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Immunschwächen und anderen verbunden sind.Zunehmende Hinweise sprechen für eine Beteiligung des Membranverkehrs an der Stoffwechselsteuerung. Neben den klassischen Beispielen wie der regulierten Insulinsekretion in β-Zellen und der Translokation des Glukosetransporters 4 (GLUT4) in Fett- und Muskelzellen, haben unsere Arbeiten Rab5 und das endosomale System als neuartige Regulatoren des Leberglukose- und Lipidstoffwechsels etabliert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Mäuse mit Diät-induzierter Fettleibigkeit tiefgreifende Veränderungen im Sekretionsweg in der Leber entwickeln, was zu einer Umverteilung von Golgi-Proteinen auf Lipidtröpfchen und einer Verringerung der Proteinsekretion führt. Ebenso konnten wir kürzlich eine neue Rolle des ER-lokalisierten Faktors Rab24 in der Regulation der Mitochondrienfunktion und des Stoffwechsels aufzeigen. Rab24 wirkt durch seine Wechselwirkung mit dem Spaltprotein (Fis1) als Regulator der mitochondrialen Teilung und ist an der Anpassung des mitochondrialen Netzwerks an metabolische Signale beteiligt. Die Reduktion von Rab24 erhöhte dagegen die mitochondriale Konnektivität, die Fgf21-Sekretion und den autophagischen Fluss mit unmittelbaren Auswirkungen auf die Lebersteatose und den Glukosestoffwechsel. Interessanterweise haben wir mithilfe von Interaktomstudien neben Fis1 mehrere neue Interaktionspartner von Rab24 identifiziert, die für die klassische Proteinsekretion wichtig sind.Diese Beobachtungen aufgreifend, zielt der vorliegende Antrag darauf ab, die Regulation und physiologische Bedeutung der Rab24/Fis1 Interaktion besser zu verstehen. Darüber hinaus möchten wir neue Rab24 Interaktionspartner und deren mögliche Funktion bei der Proteinsekretion aus dem ER untersuchen. Schließlich wollen wir herausfinden, inwieweit Rab24 als Reaktion auf externe Nährstoffverfügbarkeiten als molekularer Schalter zwischen ER und Mitochondrien wirkt, um die Sekretion und/oder Mitochondrienteilung zu koordinieren oder zu priorisieren. Die vorgeschlagene Studie befasst sich daher mit neuen Funktionen des bisher wenig untersuchten Rab Proteins Rab24 und wird unser Wissen über die Mitochondrienteilung und Netzwerkbildung sowie die Proteinsekretion in Bezug auf den physiologische Übergang während des Fastens und der Nahrungsaufnahme erheblich erweitern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen