Autoimmunity caused by T cells recognizing tissue restricted antigens with low avidity
Final Report Abstract
Autoimmunerkrankungen entstehen dann, wenn die normalen Selbsttoleranzmechanismen des Körpers überwunden werden und es zur Aktivierung autoreaktiver T-Zellen kommt. Selbsttoleranz wurde bisher im Wesentlichen unter Verwendung von T-Zellen untersucht, die sehr sensitiv auf Antigene reagieren. Solche so genannten hoch aviden Zellen werden jedoch effektiv durch Toleranzmechanismen entfernt. Hingegen werden neuen Untersuchungen zufolge T-Zellen, die gewebespezifische Antigene mit niedriger Avidität / Sensitivität erkennen, nicht eliminiert. Diese niedrig aviden T-Zellen sind daher wesentlich relevanter für Autoimmunerkrankungen als die bisher studierten hoch aviden T-Zellen. Die Eigenschaften niedrig avider autoreaktiver T-Zellen in Gesunden und in Patienten sind weitgehend unbekannt. Die Untersuchung von Mechanismen, die die Aktivierung, Expansion und autoimmunes Potential dieser Zellen normalerweise inhibieren und damit Autoimmunantworten verhindern waren zentrale Punkte des geförderten Projektes. Wir haben zuvor beobachtet, dass die niedrig aviden autoreaktiven T-Zellen nach Antigenstimulation wesentlich geringer expandieren als Zellen, die durch Erkennung körperfremder Antigene aktiviert wurden. Ziel unserer Arbeiten war es zu untersuchen, was diese Unterschiede bedingt. Werden die niedrig aviden autoreaktiven Zellen durch ein Selbstantigen stimuliert, erhalten sie im Gegensatz zu fremdantigen-spezifischen T- Zellen nur ein sehr schwaches Aktivierungssignal. Wir sind davon ausgegangen, dass das schwächere Signal der Grund für die limitierte Expansion der autoreaktiven Zellen ist. Unter Verwendung eines neu etablierten experimentellen Systems haben wir daher untersucht, inwiefern die Stärke der Aktivierung sich auf die T-Zellantwort auswirkt. Wir konnten zeigen, dass selbst sehr schwache Aktivierungen durch Fremdantigene zu vollständiger Differenzierung von Effektor-T-Zellen und zu starker Zellexpansion führen. Diese eher unerwartete Beobachtung haben wir in Nature publiziert. Werden selbst- und fremdantigen-spezifische T-Zellen mit gleicher Stärke stimuliert, expandieren fremdantigen-spezifische T-Zellen immer noch wesentlich besser. Wir konnten ausschließen, dass die schlechtere Expansion mit dem Wirken regulatorischer T-Zellen im Zusammenhang steht. Wir gehen daher davon aus, dass der permanente schwache Kontakt mit Selbstanigenen die autoreaktiven Zellen so beeinflusst, dass sie nur schlecht auf Autoantigenstimulation reagieren. Um die dieser Inaktivierung zugrunde liegenden Mechanismen untersuchen zu können, haben wir eine neue transgene Maus generiert, mit deren Hilfe wir dieses Forschungsprojekt nun fortführen.
Publications
- „Complete but curtailed T-cell response to very low-affinity antigen“, Nature. 2009 Mar 12;458(7235):211-4
Dietmar Zehn, Sarah Y. Lee, and Michael J. Bevan
