Die Rolle von astrozytären Gangliosiden in durch fettreiche Ernährung ausgelösten Entzündungsprozessen im Hypothalamus

• Antragstellerin: Dr. Silke Herzer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 379930648

Fettleibigkeit und ihre Begleiterkrankungen wie Arteriosklerose, Diabetes und Bluthochdruck, haben sich zu einem der größten Gesundheitsrisiken unserer industrialisierten Gesellschaft entwickelt. Hauptgrund für diese negative Entwicklung ist eine immer fettreichere Ernährung mit zu vielen gesättigten Fettsäuren. Mit seinen neuronalen Schaltkreisen und Neuropeptiden reguliert der Hypothalamus im Gehirn das Gleichgewicht zwischen Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch und ist damit das wichtigste Kontrollzentrum für die Regulation des Körpergewichts. Bei Adipositas ist dieser Kontrollmechanismus gestört. Trotz neuester Erkenntnisse über das neuronale Netzwerk des Hypothalamus sind molekulare Mechanismen, die zu einer Beeinträchtigung dieses Netzwerks führen nicht vollständig geklärt. Neuste Studien haben gezeigt, dass fettreiche Ernährung Entzündungen im Hypothalamus von Mäusen auslösen kann. Die Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia konnte als eines der typischen Erscheinungsmerkmale im Anfangsstadium dieser Entzündungsreaktionen identifiziert werden. Deshalb geht man davon aus, dass eine sehr fettreiche Ernährung über einen langen Zeitraum zu einer kontinuierlichen Aktivierung der Gliazellen und damit zu einer chronischen Entzündung führt. Die genauen molekularen Mechanismen, wie Bestandteile aus einer fettreichen Ernährung, beispielsweise gesättigte Fettsäuren, eine hypothalamische Entzündungsreaktion auslösen können sind noch unbekannt. Wir konnten zeigen, dass Ganglioside, eine spezielle Klasse von glykosylierten Sphingolipiden, die in großen Mengen im Gehirn vorkommen, wichtig für die Regulation neuronaler Signaltransduktionen im Hypothalamus sind und somit die Energiehomöostase und das Körpergewicht steuern. Im Rahmen des aktuellen DFG-Projektes soll nun die Funktion von Gangliosiden in hypothalamischen Astrozyten analysiert werden. Im speziellen werden wir untersuchen, welche Auswirkungen eine astrozytenspezifische Inhibition der Gangliosidbiosynthese in Mäusen hinsichtlich einer durch fettreiche Ernährung ausgelösten Astrozyten-Aktivierung und der damit verbunden hypothalamischen Entzündung und Adipositas hat. Zusätzlich soll eine mögliche Interaktion zwischen Gangliosiden und dem Toll-like Rezeptor (TLR) 4 untersucht werden. TLR4 spielt eine wichtige Rolle in der durch fettreiche Ernährung ausgelösten Aktivierung von Astrozyten. Da eine Beteiligung von Gangliosiden hierbei noch nie untersucht wurde, werden wir dies in dem aktuellen DFG-Projekt untersuchen.Das Ziel dieser Studie ist es herauszufinden, welche Rolle Ganglioside während des durch fettreiche Ernährung ausgelösten Aktivierungsprozess von Astrozyten spielen und welche Auswirkungen dies auf Entzündungsprozesse im Hypothalamus hat. Die Ergebnisse dieser Studie könnten astrozytische Ganglioside als ein neues therapeutisches Ziel in der Behandlung von hypothalamischen Entzündungsprozessen und der damit verbundenen Adipositas aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen