Behandlung und molekulare Charakterisierung von patientenabgeleiteten Xenotransplantanten beim hepatozellulären Karzinom

• Antragsteller: Dr. Mohammad Kabbani
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 380032518

Lokal fortgeschrittenes und metastasiertes hepatozelluläres Karzinom (HCC), welches ein Großteil der HCC-Patienten aufweist, hat eine insgesamt schlechte Prognose. Nur der Multikinase Inhibitor Sorafenib ist in der Lage, einen moderaten jedoch signifikanten Überlebensvorteil von 8 auf 11 Monaten in der Erstlinientherapie zu bieten. Dies zeigt, dass eine molekulare Therapie in einem ansonsten chemo- und bestrahlungstherapieresistenten Tumor wirksam sein kann. Allerdings zeigten andere molekulare Therapien in randomisierten Phase III Studien keinen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu Sorafenib. Inner- und intertumorheterogenität, genetische und molekulare Variationen, aber auch fehlende prädiktive Biomarker zum Therapieansprechen werden als Gründe angeführt, warum neue Therapien in klinischen Studien keinen Überlebensvorteil bieten.Kürzlich konnte in einer klinischen prospektiven randomisierten Phase III Studie gezeigt werden, dass Regorafenib als Zweitlinientherapie nach Therapieversagen unter Sorafenib einen signifikanten höheren Überlebensvorteil (10.6 vs 7.8 Monate; p < 0.001) und ein höheres progressionsfreies Überleben (3.1 vs 1.5 months; p < 0.001) im Vergleich zu Placebo bietet.Obwohl Regorafenib und Sorafenib viele Wirkmechanismen teilen, ist bisher nicht klar, wie Regorafenib die Resistenz zu Sorafenib überwindet. Desweiteren sind aber auch Mechanismen, die zu Resistenz gegenüber Regorafenib beim HCC führen, weitestgehend unklar.Xenotransplantation von primär menschlischen Tumorzellen in Mäuse, auch bekannt als patientenabgeleitete Xenotransplantate (PDX), haben sich in der Grundlagenforschung zum Testen von Antitumorstrategien in Brust-, Kolorektal und anderen Karzinomen als nützlich erwiesen. Allerdings wurden nur relativ wenige Studien mit HCC durchgeführt. In diesem Projekt wird das HCC auf molekulare Ebene in PDX und in Patientenbiopsien vergleichend nach Therapie mit Sorafenib untersucht. Des Weiteren wird im PDX Modell untersucht ob für eine effektive Therapie mit Regorafenib eine vorhergehende Therapie mit Sorafenib benötigt wird. Darüber hinaus wird das Therapieansprechen von Regorafenib an Patienten und an PDX aus Patientenbiopsien nach Therapieversagen unter Sorafenib untersucht. Ferner wird an PDX Mäusen und an Patienten untersucht, welche zugrundeliegenden Mechanismen auf genetischer und molekularer Ebene vorliegen, die zu einer Resistenz gegenüber Regorafenib nach Therapieversagen mit Sorafenib beim HCC führen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Charles M. Rice, Ph.D.