Die Rolle von intestinalen antimikrobiellen und inflammatorischen Molekülen bei Graft-versus-host Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Robert Zeiser
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 380033355

Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation (allo-HCT) ist ein potenziell kurativer Therapie Ansatz für viele hämatologische Neoplasien. Akute Graft-versus-host Erkrankung (aGVHD), Rezidive und Infektionen sind die häufigsten lebensbedrohlichen Komplikationen nach allo-HCT. Wir hatten in der Vergangenheit berichtet, dass neutrophile Granulozyten eine Rolle in der frühen Phase der Pathogenese der GVHD spielen. Wir konnten zeigen, dass die Migration und MHC-II Expression der Neutrophilen durch Hemmung von JAK1/2 reduziert werden kann und eine Phase-III Studie konnte zeigen, dass der JAK1/2 Inhibitor Ruxolitinib besser wirksam als bisherige Therapien bei aGVHD ist. Während Neutrophile in der frühen Phase der GVHD die Entzündung verstärkten, so fanden wir eine Infiltration von Neutrophilen in heilenden GVHD Läsionen, was darauf hin wies, dass die Neutrophilen an der Gewebe Regeneration beteiligt sein könnten. Durch Nutzung von Einzel-Zell RNA Sequenzierung von Neutrophilen im Darm konnten wir verschiedene anti-mikrobielle und inflammatorische Moleküle identifizieren, insbesondere das antimikrobielle Glykoprotein Lipocalin-2 (LCN2). LCN2 hemmt bakterielles Wachstum. Unsere präliminären Daten zeigen, dass LCN2 den GVHD Schweregrad reduziert und dass Makrophagen nach LCN2 Behandlung vermehrt Arginase-1 produzierten, was T-Zell Aktivierung hemmen kann. In diesem Antrag planen wir die Rolle von LCN2 für den Heilungsprozess der späten GVHD zu untersuchen. Ein besonderer Fokus wird auf der Regulation von inflammatorischen, antimikrobiellen und immunsuppressiven Molekülen liegen, die von intestinalen Makrophagen nach LCN2 Behandlung produziert werden. Wir möchten die Hypothese prüfen, dass LCN2 induzierte Arginase-1 allo-reaktive T-Zell Aktivierung im Darm reduziert, was die Heilung des intestinalen Epithels ermöglicht. Zudem möchten wir den Einfluss von LCN2 auf das intestinale Mikrobiom, die metabolische Aktivität von T-Zellen und den Graft-versus-leukämie Effekt analysieren. Um zu klären ob sich die Erkenntnisse aus dem Mausmodell in die Situation am Patienten übertragen lassen planen wir die LCN2 Produktion in verschiedenen Zelltypen im humanen intestinalen Gewebe mit aktiver oder abheilender GVHD. Zudem planen wir die humanen Gewebe zu untersuchen bezüglich LCN2 und Arginase-1 Produktion, sowie LCN2 / 24p3R / SLC22A17, um zu klären ob diese mit akuter GVHD und Non-Relapse Mortalität korrelieren. Zusammengefasst hat dieses Projekt das Ziel die Rolle von LCN2 und anderen antimikrobiellen und inflammatorischen Molekülen für den GVHD Heilungsprozess besser zu verstehen und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen