Die Rolle von intestinalen antimikrobiellen und inflammatorischen Molekülen bei Graft-versus-host Erkrankung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die akute Graft-versus-Host-Krankheit (aGVHD) ist eine lebensbedrohliche Komplikation der allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (allo-HCT), für die die therapeutischen Möglichkeiten begrenzt sind. Strategien zur Förderung der Toleranz des Darmgewebes während aGVHD können das Überleben der Patienten nach allo-HCT verbessern. Mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung identifizierten wir eine Lipocalin-2 (LCN2)-exprimierende Neutrophilenpopulation in Mäusen mit intestinaler aGVHD. Der Transfer von LCN2- überexprimierenden Neutrophilen oder die Behandlung mit rekombinantem LCN2 verringerte den Schweregrad der aGVHD, wohingegen das Fehlen von epithelialem oder hämatopoetischem LCN2 den Schweregrad der aGVHD erhöhte und Mikrobiom Veränderungen verursachte. Mechanistisch gesehen induzierte LCN2 die Signalübertragung des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptors (IGF-1R) in Makrophagen über den LCN2-Rezeptor SLC22A17, was die Produktion von Interleukin-10 (IL-10) erhöhte und die Expression des Major Histokompatibilitäts-Komplexes der Klasse II (MHCII) verringerte. Der Transfer von LCN2-vorbehandelten Makrophagen verringerte den Schweregrad der aGVHD, jedoch nicht die Transplantat-Leukämie-Effekte. Darüber hinaus korrelierte die LCN2-Expression mit der IL-10-Expression in Darmbiopsien in mehreren Kohorten von Patienten mit aGVHD und LCN2 induzierte die IGF-1R-Signal Transduktion in menschlichen Makrophagen. Zusammenfassend identifizierte diese Projekt eine LCN2-exprimierende intestinale Neutrophilenpopulation, die den Schweregrad der aGVHD verringerte, indem sie in Makrophagen die MHC- II-Expression verringerte und die IL-10-Produktion erhöhte. Diese Arbeit bildet die Grundlage für die Verabreichung von LCN2 als Therapieansatz für aGVHD.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Editorial on Translational Research in Graft-Versus-Host Disease (GVHD) and Graft-Versus-Tumor (GVT) Effect After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Frontiers in Immunology, 13.
Czech, Marie; Zeiser, Robert & Toubai, Tomomi
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Lipocalin-2 expression identifies an intestinal regulatory neutrophil population during acute graft-versus-host disease. Science Translational Medicine, 16(735).
Czech, Marie; Schneider, Sophia; Peltokangas, Nina; El Khawanky, Nadia; Ghimire, Sakhila; Andrieux, Geoffroy; Hülsdünker, Jan; Krausz, Máté; Proietti, Michele; Braun, Lukas M.; Rückert, Tamina; Langenbach, Marlene; Schmidt, Dominik; Martin, Ina; Wenger, Valentin; de Vega, Enrique; Haring, Eileen; Pourjam, Mohsen; Pfeifer, Dietmar ... & Zeiser, Robert
