Einfluss deregulierter oder funktionell inaktiver inhibitorischer Rezeptoren auf die Aufrechterhaltung der Toleranz im humoralen Immunsystem der humanisierten Maus
Final Report Abstract
Autoimmunerkrankungen sind durch Fehlsteuerungen im Immunsystem gekennzeichnet, die dazu führen können, dass eigentlich gesundes Gewebe zum Ziel einer Immunantwort wird. Ein gemeinsames Merkmal vieler Autoimmunerkrankungen ist der Verlust der humoralen Toleranz und das Auftreten von autoreaktiven Antikörpern. Studien in der Maus konnten zeigen, dass insbesondere eine veränderte Expression inhibitorischer Signalmoleküle auf B- Zellen, wie etwa von CD22, CD72 und des inhibitorischen FcγRIIB, zur Entstehung von Autoantikörpern beitragen kann. Obgleich einige dieser Moleküle auch im Menschen mit dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wurden, ist aufgrund der genetischen Unterschiede zwischen Maus und Mensch unklar, inwieweit sich die für die Maus postulierten Mechanismen auf den Menschen übertragen lassen. Ziel des Projektes war es daher, den Einfluss dieser negativen Regulatoren im Kontext des humanen Immunsystems der humanisierten Maus zu untersuchen. In der ersten Antragsperiode wurde die Herstellung humanisierter Mäuse optimiert und es wurden siRNAs identifiziert, die in vivo zu einer spezifischen Herunterregulation der inhibitorischen Rezeptoren führen. In der neuen Antragsperiode wurden diese Mauskolonien mit verminderter Expression, bzw. mit funktionell inaktiven Varianten inhibitorischer Rezeptoren phänotypisch charakterisiert. Diese Studien führten zu einer Reihe interessanter Befunde. So konnten wir erstmalig die Expression dieser Rezeptoren auf allen frühen und späten B-Zellentwicklungsstadien studieren und nachweisen, dass es zum Beispiel für den inhibitorischen FcgRIIB zu einer kontinuierlichen Hochregulation ab dem unreifen B-Zellstadium im Knochenmark kommt. Des Weiteren führte ein Verlust der FcγRIIB-Funktion zu einem verstärkten Auftreten von Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen und zu einem Verlust der humoralen Toleranz. So konnten Autoantikörper spezifisch für doppelsträngige DNA, citrulinierte Proteine und Rheumafaktor Antikörper identifiziert werden. Diese Ergebnisse stützen die These, dass FcγRIIB ein wichtiger Kontrollpunkt für die Aufrechterhaltung der humoralen Toleranz im menschlichen Immunsystem ist. Die in diesem Antrag erhaltenen Ergebnisse stellen die Grundlage für weiterführende Arbeiten dar, die im Rahmen eines Teilprojektes im TRR130 durchgeführt werden.
Publications
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(2009). Impaired inhibitory Fcgamma receptor IIB expression on B cells in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Proc Natl Acad Sci USA 106, 4788-4792
Tackenberg, B., Jelcic, I., Baerenwaldt, A., Oertel, W.H., Sommer, N., Nimmerjahn, F., and Lunemann, J.D.
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(2011). Fcgamma receptor IIB (FcgammaRIIB) maintains humoral tolerance in the human immune system in vivo. Proc Natl Acad Sci USA
Baerenwaldt, A., Lux, A., Danzer, H., Spriewald, B.M., Ullrich, E., Heidkamp, G., Dudziak, D., and Nimmerjahn, F.
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(2013). Intravenous immunoglobulin therapy: how does IgG modulate the immune system? Nat Rev Immunol 13, 176-189
Schwab, I., and Nimmerjahn, F.
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(2013). Of mice and men: the need for humanized mouse models to study human IgG activity in vivo. J Clin Immunol 33 Suppl 1, S4-8
Lux, A., and Nimmerjahn, F.
