Inhibierung der mitochondrial vermittelten Wirtszellapoptose durch Toxoplasma gondii: Molekulare Mechanismen und parasitäre Effektormoleküle

• Applicant: Professor Dr. Carsten Lüder
• Subject Area: Parasitology and Biology of Tropical Infectious Disease Pathogens
• Term: from 2007 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 38110144

• Final Report Year: 2009

Final Report Abstract

Toxoplasma gondii ist ein obligat intrazellulärer Parasit und häufiger Infektionserreger von Mensch und Tier. Die Apoptose, eine Form des programmierten Zelltodes, stellt einen wichtigen Abwehrmechanismus gegen intrazelluläre Mikroorganismen dar. Toxoplasma ist jedoch in der Lage, dieser Abwehrreaktion durch Veränderungen von Apoptose-regulierenden Signalkaskaden weitgehend zu unterbinden und in seinen Wirten lebenslang zu persistieren. In diesem Projekt wurden Veränderungen des mitochondrialen Apoptosesignalweges nach Infektion mit T. gondii charakterisiert und mögliche parasitäre Effektormoleküle identifiziert. Die Ergebnisse zeigen, dass der Parasit zwei unterschiedliche Regulatoren des mitochondrialen Apoptoseweges verändert. Zum einen unterbleibt in Gegenwart des Parasiten die durch Cytochrom cinduzierte Bildung des Apoptosoms, indem die Zusammenlagerung von Apaf-1 und Caspase 9 verhindert wird. Durch biochemische Analysen konnten Kandidaten parasitärer Effektormoleküle identifiziert werden, die diese Veränderung vermitteln und die zurzeit funktionell untersucht werden. Daneben verhindert eine Infektion mit T. gondii auch die Aktivierung der pro-apoptotischen Moleküle Bax und Bak, was zu einer verminderten Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien ins Wirtszellzytoplasma führt. Dieser Effekt ist unabhängig von einer veränderten Expression pro- oder anti-apoptotischer Proteine der Bcl-2 Familie. Frühe Prozesse der Wirtszellinvasion scheinen für diesen Mechanismus der Apoptoseinhbierung verantwortlich zu sein. Beide Mechanismen der Veränderung mitochondrial vermittelter Apoptose tragen zu der starken Apoptose-hemmenden Wirkung des Parasiten bei, wobei die Inhibierung von Bax und Bak etwa zwei Drittel und die Hemmung der Apoptosombildung etwa ein Drittel der Apoptosehemmung vermitteln. Neben der Hemmung des intrinsisch aktivierten Aoptoseweges spielen die Veränderungen von mitochondrialen Signalkaskaden auch eine wichtige Rolle bei der Hemmung von Fas/CD95- vermittelter Apoptose in Typ II-Zellen. Die Veränderung von mehreren Signalkomponenten des mitochondria-len Apoptoseweges könnte das intrazelluläre Überleben des Parasiten in unter-schiedlichen Wirtszelltypen erleichtern.

Publications

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• (2008). Fas/CD95- mediated apoptosis of type II cells is blocked by Toxoplasma gondii primarily via interference with the mitochondrial amplification loop. Infect. Immun. 76, 2905- 2912
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  Schaumburg, F., Graumann, K., Englert, N., Hintz, M., Dihazi, H., Wastling, J., Jomaa, H. & Lüder, C.G.K.
  
• (2008). Inhibition of cytochrome c-induced caspase activation in vitro and in vivo by Toxoplasma gondii : molecular mechanisms and parasitic effector molecules. 16th Japanese-German Cooperative Symposium on Protozoan Diseases, Göttingen, 24.-29.09.2008
  Graumann, K., Schaumburg, F., Englert, N., Hintz, M., Dihazi, H., Jomaa, H. & Lüder, C.G.K.
  
• (2008). Targeting the intrinsic apoptotic pathway: inhibition of Bax- and Bak activation by Toxoplasma gondii. 23. Jahrestagung der Dt. Ges. Parasitologie, Hamburg, 5.- 7.03.2008
  Hippe, D., Weber, A., Gross, U., Häcker, G. & Lüder, C.G.K.
  
• (2008). Toxoplasma gondii inhibits Bax- and Bak activation after BimS-induced apoptosis. Statusworkshop der DGHM-Fachgruppe ‚Eukaryontische Krankheitserreger’, Würzburg, 15.-16.02.2008
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  Lüder, C.G.K., Stanway, R., Chaussepied, M., Langsley, G. & Heussler, V.T.
  
• (2009). Toxoplasma gondii infection confers resistance against BimS-induced apoptosis by preventing the activation and mitochondrial targeting of pro-apoptotic Bax. J. Cell Sci.
  Hippe, D., Weber, A., Zhou, L., Chang, D.C., Häcker, G., Lüder, C.G.K.