Plasmazellen als therapeutischer Ansatzpunkt bei Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Antikörper-vermittelte Krankheiten stellen nach wie vor eine große therapeutische Herausforderung dar. Therapierefraktäre Verläufe sind häufig, vermutlich besonders in den Fällen, in denen pathogene Antikörper von den kaum angreifbaren langlebigen Plasmazellen sezerniert werden. Daher stellen insbesondere die langlebigen Plasmazellen einen sehr interessanten Angriffspunkt für neue therapeutische Interventionen dar. In der ersten Förderperiode dieses Projekts hatten wir gezeigt, dass der Proteasominhibitor Bortezomib sowohl lang- als auch kurzlebige Maus-Plasmazellen effizient eliminieren kann. In Lupusmodellen wurden sogar fortgeschrittene Krankheitsstadien mit Nephritis erfolgreich therapiert. Unter Proteasominhibition fanden wir in PZ eine starke Induktion des proapoptotischen Transkriptionsfaktors CHOP als Indikator für eine terminale unfolded protein response (UPR). In der 2. Förderperiode wurde (1) mithilfe von CHOP-defizienten Mäusen die Bedeutung dieses Faktors für die B-Zellentwicklung, die humorale Immunantwort, besonders aber für die Proteasominhibitor-induzierte PZ-Apoptose, untersucht. Hierbei zeigte sich keine relevante Bedeutung von CHOP. (2) Marginalzonen-B-Zellen und aus diesen differenzierte Plasmablasten erwiesen sich als resistent gegenüber der Proteasominhibition, wobei im Gegensatz zu den Knochenmarksplasmazellen in den Marginalzonen-B-Zellen unter Bortezomib NF-κB sowie Immunproteasomeinheiten induziert wurden, während die CHOP-Expression nicht zunahm. (3) Um die Proteasominhibitortherapie zu optimieren, wurden Kombinationen mit verschiedenen anderen Therapieprinzipien erprobt. Im Mausmodell erwiesen sich z. B. die gemeinsame Applikation mit Verapamil, einem Hemmstoff des multiple drug resistance Proteins 1, und dem Antimalariamittel Chloroquin, das die lysosomale Proteindegradation inhibiert, als vielversprechend. Ferner konnte eine niedrigdosierte Bortezomibtherapie die Wirksamkeit eines chimären Antikörpers gegen anti-dsDNA exprimierende B-Zellen verbessern. (4) Die Auswirkungen einer Bortezomibbehandlung auf den Verlauf bakterieller Infektionen wurden in Mäusen studiert. Keimzahl bzw. Erregerelimination von Borrelien wurde durch Bortezomib nicht nennenswert beeinträchtigt. Somit wurde in dieser Förderperiode gezeigt, dass die Abwehr gegen verschiedene bakterielle Pathogene auch unter Proteasominhibition weitgehend intakt bleibt und mögliche molekulare Grundlagen hierfür analysiert. Auch gelang es, geeignete Kombinationspartner für eine Proteasominhibitortherapie Antikörpervermittelter Erkrankungen zu finden. Die Ergebnisse besitzen wichtige Implikationen für die Behandlung Antikörper-vermittelter Erkrankungen beim Menschen und waren letztlich Ausgangspunkt für eine jetzt beginnende internationale Multicenter-Studie zur Behandlung der Lupusnephritis mit Proteasominhibitoren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007). Extensive immunoglobulin production sensitizes myeloma cells for proteasome inhibition. Cancer Res 67,1783-1792
Meister, S., Schubert, U., Neubert, K., Herrmann, K., Burger, R., Gramatzki, M., Hahn, S., Schreiber, S., Wilhelm, S., Herrmann, M., Jäck, H.-M., Voll, R.E.
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(2008). Cancer cells with high protein synthesis: preferred targets for proteasome inhibitiors. Res. Adv. Cancer 7, 167-176
Meister, S., and Voll, R.E.
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(2008). Novel treatment strategies for antibody-mediated diseases: targeting long-lived plasma cells. Future Rheumatology 3, 1-5
Voll, R.E., Neubert, K., Meister, S., Gückel, E., and Kalden, J.R.
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(2008). Proteasome inhibition drastically but reversibly impairs murine lymphocyte development. Cell Death Differ 15, 600-612
Maseda, D., Meister, S., Neubert, K., Herrmann, M., and Voll, R.E.
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(2008). The proteasome inhibitor bortezomib depletes plasma cells and protects mice with lupus-like disease from nephritis. Nat Med 14, 748-755
Neubert, K., Meister, S., Moser, K., Weisel, F., Maseda, D., Amann, K., Wiethe, C., Winkler, T.H., Kalden, J.R., Manz, R.A., and Voll, R.E.
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(2009). [Depletion of plasma cells - a novel strategy in the therapy of systemic lupus erythematosus in mice and man]. Z. Rheumatol. 68, 150-153
Voll, R., and Hiepe, F.
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(2010). Calcium channel blocker verapamil enhances endoplasmic reticulum stress and cell death induced by proteasome inhibition in myeloma cells. Neoplasia 12, 550-561
Meister, S., Frey, B., Lang, V.R., Gaipl, U.S., Schett, G., Schlötzer-Schrehardt, U., and Voll, R.E.
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(2010). The early marginal zone B cell-initiated T-independent type 2 response resists the proteasome inhibitor bortezomib. J. Immunol. 185, 5637-5647
Lang, V.R., Mielenz, D., Neubert, K., Böhm, C., Schett, G., Jäck H.M., Voll, R.E., and Meister, S.
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(2011). High frequency of autoantibody-secreting cells and longlived plasma cells within inflamed kid-neys of NZB/W F1 lupus mice. Eur. J. Immunol. 41, 2107-2112
Starke, C., Frey, S., Wellmann, U., Urbonaviciute, V.,Herrmann, M., Amann, K., Schett, G., Winkler, T., and Voll, R.E.
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(2011). Proteasome inhibition with bortezomib depletes plasma cells and autoantibodies in experimental autoimmune myasthenia gravis. J. Immunol. 186, 2503-2513
Gomez, A.M., Vrolix, K., Martínez-Martínez, P., Molenaar, P.C., …, Duimel, H., Verheyen, F., Voll, R.E., Manz, R.A., De Baets, M.H., and Losen, M.
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(2012). The proteasome inhibitor bortezomib prevents lupus nephritis in the NZB/W F1 mouse model by preservation of glomerular and tubulointerstitial architecture. Nephron Exp. Nephrol. 120, e47-58
Hainz, N., Thomas, S., Neubert, K., Meister, S., Benz, K., Rauh, M., Daniel, C., Wiesener, M., and Voll, R. E., and Amann, K.
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(2013). NF-κB inhibitor targeted to activated endothelium demonstrates a critical role of endothelial NF-κB in immunemediated diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 16556-16561
Sehnert, B., Burkhardt, H., Wessels, J. T., Schröder, A., May, M. J., Vestweber, D., Zwerina, J., Warnatz, K., Nimmerjahn, F., Schett, G., Dübel, S., and Voll, R. E.
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(2013). Soluble human CD83 ameliorates lupus in NZB/W F1 mice. Immunobiology 218, 1411-1415
Starke, C., Steinkasserer, A., Voll, R. E., and Zinser, E.
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(2013). Targeted silencing of DNA-specific B cells combined with partial plasma cell depletion displays additive effects on delaying disease onset in lupus-prone mice. Clin. Exp. Immunol. 174, 221-228
Nikolova-Ganeva, K. A., Gesheva, V. V., Todorov, T. A., Voll, R. E., and Vassilev, T. L.
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(2013). Toll-like receptor 2 is required for autoantibody production and development of renal disease in pristane-induced lupus. Arthritis Rheum. 65,1612-1623
Urbonaviciute, V., Starke, C., Pirschel, W., Pohle, S., Frey, S., Daniel, C., Amann, K., Schett, G., Herrmann, M., and Voll, R. E.
