Selbstorganisation von räumlich-zeitlichen Rho GTPase Aktivitätsmustern

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Leif Dehmelt
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 381735331

Die dynamische Regulation der Zellform spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung und Funktion mehrzelliger Organismen. Zum Beispiel ist die direktionale Migration von Zellen essentiell für den räumlichen Aufbau von Geweben und eine effektive Immunabwehr. Störungen in diesen Prozessen können zu Fehlbildungen oder Krebserkrankungen führen. Wie Zellen ihre dynamische Form regulieren ist bislang nur unzureichend verstanden. Eine wichtige Rolle spielen filamentöse Zellbestandteile, welche kollektiv als das Zytoskelett bezeichnet werden. Der dynamische Auf- und Abbau dieser Filamente wird durch Signalnetzwerke reguliert. Spezifische Regulatorproteine steuern hierbei die räumlich-zeitliche Organisation von übergeordneten Filamentstrukturen und assoziierten Aktivitäten, welche zum Beispiel Zellauswüchse oder Kontraktionen hervorrufen.In Vorarbeiten konnten wir bereits zeigen, dass die Form von Zellen in einem selbst-organisierenden Prozess durch reziproke Interaktionen zwischen Signalmolekülen und dem Zytoskelett reguliert wird. In diesem Projekt sollen die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen untersucht werden. Ein besonderer Fokus liegt auf Rückkopplungsschleifen, welche räumlich-zeitliche Aktivitätsmuster generieren. Insbesondere wurden Oszillationen und ausbreitende Wellen von subzellulären Kontraktionen beobachtet. Diese dynamischen Kontraktionen ermöglichen es einzelnen Zellen, mechanische Signale aus der Umgebung zu erkunden. Um die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und ihre Bedeutung für die Regulation der Zellform zu entschlüsseln, haben wir neue, licht-basierte Methoden entwickelt, welche akute, räumlich-zeitliche Störungen dieses Signalnetzwerks ermöglichen.Ein weiterer Schwerpunkt des Projekts ist die räumlich-zeitliche Koordination zwischen Zellkontraktionen und Zellausstülpungen. In unseren Vorarbeiten konnten wir überraschenderweise beobachten, dass Signalproteine, welche Zellausstülpungen stimulieren, fast zeitgleich auch Regulatoren der Zellkontraktion aktivieren. Die nachfolgenden Zellkontraktions- und Ausstülpungsprozesse trennen sich jedoch zeitlich und räumlich innerhalb der Zelle auf und ermöglichen hierdurch eine effektive Zellformänderung. Die molekularen Mechanismen, durch welche die beteiligten Signalaktivitäten miteinander verknüpft sind, sollen in diesem Projekt untersucht werden. Durch gezielte Störungen dieser Mechanismen soll die Bedeutung dieser Kopplung für die Koordination von Zellausstülpungen und Zellkontraktionen und dynamische Formänderungen von Zellen untersucht werden. Um ein breiteres Spektrum von räumlich-zeitlichen Manipulationen zu ermöglichen sollen parallel zu den Hauptzielen die Techniken zur akuten Störung von Signalnetzwerken weiterentwickelt werden.Basierend auf den Erkenntnissen dieses Projekts können komplexere Prozesse, wie z.B. die gerichtete Migration von Zellen in der normalen Entwicklung oder in pathologischen Fehlfunktionen, gezielter untersucht oder manipuliert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen