Charakterisierung regulatorischer B Zellfunktion in der Multiplen Sklerose und resultierende therapeutische Implikationen

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Weber
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 383699619

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Jahrzehntelang glaubte man, T-Zellen seien die wichtigsten Effektorzellen bei MS. Heute weiß man, dass B-Zellen ebenso zentral in die Pathogenese involviert sind: Sie fungieren als Antigen-präsentierende Zellen für T-Zellen und sezernieren pro-inflammatorischen Zytokine und ZNS-reaktive Antikörper. Folglich ermöglicht die Depletion von B-Zellen mittels anti-CD20-Antikörpern eine hervorragende therapeutische Kontrolle akuter MS Schübe. Neben diesen pro-inflammatorischen Eigenschaften besitzen B-Zellen jedoch auch entzündungshemmende. Sie exprimieren inhibierende Zytokine und Oberflächenmoleküle, die potentiell zur Verlangsamung der MS-Progression beitragen können. Diese Eigenschaften werden allerdings durch viele derzeitige Therapien, wie z.B. die Pan-B-Zell-Depletion ausgeschaltet. Im Rahmen dieses DFG-Projekts untersuchten wir daher die entzündungshemmenden Eigenschaften von B-Zellen bei Menschen mit MS, um herauszufinden, ob diese bei der Entwicklung neuer MS-Therapien erhaltenswert sind. Zunächst analysierten wir, ob die Phänotypisierung von Blut-B-Zellen es ermöglicht, MS-Patienten mit pathogener B-Zell-Beteiligung zu identifizieren und ob der B-Zell-Phänotyp vor Therapiebeginn mit den Auswirkungen der B-Zelldepletion korrelierte. Basierend auf dem relativen Vorkommen von naiven im Verhältnis zu Gedächtnis-B-Zellen konnten wir unsere Studienteilnehmer in zwei Gruppen einteilen: den naiven oder Gedächtnis-/Balance-B-Zelltyp. Bei der Korrelation dieser Gruppen mit den Auswirkungen der anti-CD20-Behandlung stellten wir fest, dass Menschen mit einem Memory/Balanced-Typ nach der B-Zell-Depletion relativ große Unterschiede im T-Zell-Phänotyp aufwiesen, was auf einen Verlust der T-Zell- Stimulation durch differenzierte B-Zellen hindeutete. Patienten mit einem naiven B-Zell-Typ dagegen zeigten teilweise entgegengesetzte Veränderungen. Darüber hinaus war die B-Zelldepletion mit einer erhöhten Aktivität der myeloiden Zellen verbunden, jedoch unabhängig vom vorliegenden B-Zellphänotyp. Wir nehmen an, dass diese Veränderungen wahrscheinlich auf den Verlust der regulatorischen Eigenschaften von B-Zellen zurückzuführen sind, welcher bei einer nicht-selektiven B-Zell-Depletion unvermeidbar eintritt. In diesem Zusammenhang konnten wir IL-10 als Schlüsselfaktor für die Kontrolle der proinflammatorischen Aktivität von peripheren myeloischen Zellen, aber auch Mikroglia identifizieren. In einem Mausmodell der MS rief die B-Zelldepletion mittels anti-CD20 Antikörpern eine verstärkte Aktivität von myeloiden Zellen und Mikroglia hervor und verschlechterte den Schweregrad der Modelerkrankung. Im Gegensatz dazu stellte der adoptive Transfer von IL-10-produzierenden B-Zellen die in vivo-Kontrolle von ZNS- Makrophagen und Mikroglia wieder her und kehrte die klinische Verschlimmerung um. Aus unserer Sicht, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass B-Zellen wichtige regulatorische Eigenschaften besitzen, die bei der Entwicklung von Therapien berücksichtigt werden sollten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Immunological phenotyping identifies MS patients with accentuated immune cell activation upon anti-CD20 treatment. 34th Congress of the European committee for treatment and research in multiple sclerosis, October 10th–12th 2018, Berlin, Germany, Oral presentation
  Häusser-Kinzel S., Nissimov N., Torke S., Pellkofer H., Brück W. & Weber M.S.
  
• Immunophenotyping identifies a subgroup of MS patients that experiences pro-inflammatory immune cell activation upon B cell-depleting therapy. 35th Congress of the European committee for treatment and research in multiple sclerosis, September 11th–13th 2019, Stockholm, Sweden, Poster presentation
  Häusser-Kinzel S., Nissimov N., Hajiyeva Z., Brück W. & Weber M.S.
  
• In multiple sclerosis patients, B cells repopulate immature yet more activated upon anti-CD20 antibody therapy. 27th Annual Meeting of the European Charcot Foundation, November 21st–23th 2019, Baveno, Italy, Poster presentation
  Nissimov N., Hajiyeva Z., Brück W., Häusser-Kinzel S. & Weber M.S.
  
• B cells reappear less mature and more activated after their anti-CD20–mediated depletion in multiple sclerosis. Proceedings of the National Academy of Sciences, 117(41), 25690-25699.
  Nissimov, Nitzan; Hajiyeva, Zivar; Torke, Sebastian; Grondey, Katja; Brück, Wolfgang; Häusser-Kinzel, Silke & Weber, Martin S.
  
• B cells regulate chronic CNS inflammation in an IL-10-dependent manner. 8th Joint Conference of the European and American committee for treatment and research in multiple sclerosis, September 11th–13th 2020, Virtual meeting, Oral presentation
  Geladaris A., Häusler D., Brück W. & Weber M.S.
  
• The role of B cell-derived IL-10 in regulation of chronic CNS inflammation. 37th Congress of the European committee for treatment and research in multiple sclerosis, October 13th–15th 2021, Virtual meeting, Oral presentation
  Geladaris A., Häusler D., Brück W. & Weber M.S.
  
• Regulatory B cells ameliorate chronic CNS inflammation in an interleukin-10-dependent manner. 15th Congress of the International Society of Neuroimmunology, November 8th–12th 2021, Nice, France, Virtual meeting, Oral and poster presentation
  Häusser-Kinzel S., Geladaris A., Häusler D., Brück W. & Weber M.S.
  
• Interleukin-10 secreting B cells regulate myeloid phagocytes and microglia, ameliorating chronic central nervous system inflammation. 38th Congress of the European committee for treatment and research in multiple sclerosis, October 26th–28th 2022, Amsterdam, The Netherlands, Oral presentation
  Häusser-Kinzel S., Geladaris A., Pretzsch R., Nissimov N., Lehmann-Horn K., Häusler D. & Weber M.S.
  
• IL-10-providing B cells govern pro-inflammatory activity of macrophages and microglia in CNS autoimmunity. Acta Neuropathologica, 145(4), 461-477.
  Geladaris, Anastasia; Häusser-Kinzel, Silke; Pretzsch, Roxanne; Nissimov, Nitzan; Lehmann-Horn, Klaus; Häusler, Darius & Weber, Martin S.