Aufklärung der Rolle der Rolle der entero-endokrinen Differenzierung in der Darmhomöostase

• Antragsteller: Dr. Jerome Korzelius, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 383760161

Der Darm ist nicht nur ein Organ, das für die Versorgung des Körpers mit Nährstoffen wichtig ist, sondern wirkt auch als ein endokrines Signalzentrum, das die Ernährungsinformationen aus dem Darm mit Stoffwechsel und Ernährungsverhalten verbindet. Die entero-endokrinen (EE) Zellen im Darm vermitteln diese Prozesse durch die Produktion von verschiedenen Hormonen. Trotz ihrer Bedeutung ist nicht viel darüber bekannt, wie EE-Zellen aus ihren gewebespezifischen Stammzellen gebildet werden und welchen Einfluss die EE-Zellen auf das Mikrobiom, die Alterung und Stressreaktionen im Darm ausüben. In diesem Projekt werden wir den Drosophila-Darm als Modellsystem verwenden, um die EE-Differenzierung und die Rolle von EE-Zellen in der intestinalen Homöostase zu untersuchen. Weitgehend analog zum Darm des Säugetiers, wird der Drosophila Darm auch durch eine Population von Darmstammzellen (intestinal stem cells, ISCs) erhalten, die geschädigte Zellen ersetzen, um die Organhomöostase während des Lebens zu gewährleisten. Im Altern ist die Funktion von ISCs stark gestört, was zum Teil eine Konsequenz von einer Dysbiose des Mikrobioms und stark induzierten zellulären Stresswege ist. Dies führt zu epithelialer Dysplasie und eventuell zum Organversagen und zum Tod. Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor escargot (Esg) eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung des undifferenzierten Zustands von ISCs durch die Unterdrückung von Differenzierungsfaktoren spielt. Durch die Durchführung von Zelltyp-spezifischen Transcriptomics identifizierten wir den Transkriptionsfaktor klumpfuss (Klu) als einen möglichen Regulator der Differenzierung im Darm. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass der Verlust von Klu zur Bildung von überschüssigen EE-Zellen im Darm führt. Umgekehrt führt die ektopische Expression von Klu in den Drosophila-Darmstammzellen (ISCs) zu einem Block in der EE-Differenzierung. Das beantragte Projekt wird den Mechanismus der Klu-Wirkung in der EE-Differenzierung und die Rolle der EE-Zellen in der altersbedingten Dysplasie mit einer Kombination von Genetik, Transcriptomics und Transkriptionsfaktorbindungsstudien identifizieren. Ziel 1 des Projekts wird die genetischen Wechselwirkungen von Klu mit bekannten Regulatoren der EE-Differenzierung charakterisieren. Dazu werden die Mittel der ausgezeichneten Drosophila-Genetik eingesetzt. Unter Ziel 2 werden wir zellspezifische Transkriptom-Profiling und DNA-Bindungsstudien von Klu verwenden, um kritische Zielgene von Klu zu identifizieren. Wir erwarten dadurch den Mechanismus zu klären, durch den Klu EE-Differenzierung reguliert. In Ziel 3 werden wir Klu Genfunktion beeinflussen, um die Anzahl von EE-Zellen im Darm zu manipulieren. Das wird uns erlauben die allgemeine Rolle von EE-Zellen bei der altersbedingten Dysplasie zu studieren. Wir erwarten, dass dieses Projekt unser Wissen über entero-endokrine Differenzierung und der Bedeutung von EE-Zellen in Organ-Homöostase vertiefen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen