Aufklärung der Rolle der Rolle der entero-endokrinen Differenzierung in der Darmhomöostase
Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Darm ist ein Schlüsselgewebe in der Physiologie vieler Metazoen und das Hauptgewebe für die Verdauung und den Stoffwechsel unserer Nahrung. Außerdem ist er eine zentrale Kontaktstelle für die Belastung mit Krankheitserregern und der Darm ist ständig einer Vielzahl von Krankheitserregern ausgesetzt. Darüber hinaus führt die hohe Stoffwechselaktivität dieses Gewebes zu einem enormen Verschleiß der Zellen, die Nährstoffe aufnehmen und abbauen. Um alle toten und sterbenden Zellen im Darm zu ersetzen, sind unser Darm und der vieler anderer Tiere auf spezialisierte adulte Stammzellen namens Intestinal Stem Cells (ISCs) angewiesen, die die Zellen im Darm aktiv wieder auffüllen. Diese Zellen können sich unbegrenzt teilen und spezialisierte (differenzierte) Darmzellen wie die Enterozyten (EC), die Nährstoffe aufnehmen, und entero-endokrine Zellen (EE), die Hormone produzieren, die Signale an entfernte Körperteile wie die Leber und Gehirn senden. Sowohl die Teilung als auch die Differenzierung dieser ISCs wird durch verschiedene Signalwege und Proteine, sogenannte Transkriptionsfaktoren (TFs), streng kontrolliert, die die Expression spezifischer Gene ein- und ausschalten. Wenn diese Signale fehlschlagen, kann dies zur Entwicklung gutartiger Tumore, sogenannter Adenome, führen, die sich anschließend zu bösartigen Karzinomen entwickeln können. Tatsächlich gehört Darmkrebs (CRC) zu den drei häufigsten Tumoren und weist immer noch eine schlechte 5-Jahres-Überlebensrate auf. Um die Differenzierung von ISCs besser zu verstehen, verwendeten wir den Darm der Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) als Modell. Der Fliegendarm bietet ein einfaches Paradigma für die Untersuchung der Differenzierung adulter Stammzellen: ISCs teilen sich und ihre Töchter differenzieren sich entweder in große absorbierende Enterozyten (ECs) oder in kleine sekretorische entero-endokrine Zellen (EEs). EEs sind klein und machen weniger als 5 % des Darms aus (~ 1 % bei Säugetieren), bilden aber den größten endokrinen Knotenpunkt des Tieres. Sie produzieren eine Vielzahl von Peptidhormonen, die verschiedenste Reaktionen des Organismus beeinflussen, wie etwa die Nahrungsaufnahme, Peristaltik, Magenentleerung sowie Stimmung und Aktivität. In diesem Projekt haben wir die Rolle des TF Klumpfuss (Klu) bei der EE-Differenzierung untersucht. Wir fanden heraus, dass Klu ein Notch Zielgen ist, das ausschließlich in EC-Vorläuferzellen aktiv ist und dort Schlüsselgene unterdrückt, die an der EE-Differenzierung beteiligt sind. Der Verlust von Klu führt zu einer übermäßigen EE-Differenzierung im Darm, und die Analyse der Klu-Bindung von Zielgenen identifizierte den EE-induzierenden TF Scute als ein wichtiges Downstream-Ziel. Darüber hinaus wurden durch die Analyse der Klu-Zielgene sowohl bekannte als auch neue Gene identifiziert, die an der EE-Differenzierung und der ISC-Funktion beteiligt sind. Es wurde festgestellt, dass eines dieser Gene, ein TF namens Chronophage (Cph), die Expression mit zunehmendem Alter und in Tumoren erhöht und eine Schlüsselrolle bei der ISC-Proliferation sowie der EE-Differenzierung spielt. Zusammenfassend hat dieses Projekt zu einem besseren Verständnis der EE-Differenzierung und der wichtigsten Veränderungen in der EE-Signalisierung mit zunehmendem Alter geführt. Da die Lebensspanne weltweit zunimmt, wird es immer wichtiger, altersbedingte Veränderungen in der EE-Differenzierung zu verstehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The WT1-like transcription factor Klumpfuss maintains lineage commitment of enterocyte progenitors in the Drosophila intestine. Nature Communications, 10(1).
Korzelius, Jerome; Azami, Sina; Ronnen-Oron, Tal; Koch, Philipp; Baldauf, Maik; Meier, Elke; Rodriguez-Fernandez, Imilce A.; Groth, Marco; Sousa-Victor, Pedro & Jasper, Heinrich
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Stem cell mTOR signaling directs region-specific cell fate decisions during intestinal nutrient adaptation. Science Advances, 10(6).
Mattila, Jaakko; Viitanen, Arto; Fabris, Gaia; Strutynska, Tetiana; Korzelius, Jerome & Hietakangas, Ville
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The transcription factor Chronophage/BCL11A/B promotes intestinal stem cell proliferation and endocrine differentiation. Cold Spring Harbor Laboratory.
King, Emer Aisling; Jacobsen, Eleanor; Woolner, Nicholas; de Navascués, Joaquín; Marshall, Owen J. & Korzelius, Jerome
