Regulation synaptischer Plastizität in der Amygdala durch neuronal gebildete Sexualhormone (Sexualneurosteroide)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Roland A. Bender; Professorin Dr. Gabriele Maria Rune
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 384870444

Neurone sind in der Lage, steroidale Sexualhormone zu bilden, die die neuronale Konnektivität regulieren. Ausführlich untersucht wurde die Funktion dieser Sexualneurosteroide im Hippocampus, wo sowohl endogen gebildetes 17beta-Estradiol (E2) als auch Dihydrotestosteron (DHT) die Stabilität und die Potenzierung exzitatorischer Synapsen beeinflussen. Unsere Arbeitsgruppe hat jüngst gezeigt, dass ähnliche Mechanismen auch in der Amygdala aktiv sind. So wurde in Neuronen der basolateralen Amygdala (BLA) eine hohe Expression des E2-synthetisierenden Enzyms Aromatase (AROM) gefunden. Wurde AROM inhibiert, so führte dies zu einer Verringerung der Synapsendichte und der Langzeitpotenzierung in der BLA. Bemerkenswerterweise waren diese Effekte in der Amygdala, wie auch im Hippocampus, geschlechtsspezifisch ausgeprägt. Da die BLA, ebenso wie ein weiterer Amygdala-Kern mit starker AROM-Expression, der laterale Anteil der zentralen Amygdala (CeAl), eine wichtige Funktion bei der Bewertung bedrohlicher Situationen (Furchtreaktion) ausübt, stellt sich die Frage, wie das neuronal gebildete E2 diese Furchtreaktion beeinflusst und ob hinsichtlich dieser Beeinflussung und der zu Grunde liegenden Mechanismen Geschlechtsunterschiede bestehen. Diese Frage ist Gegenstand des vorliegenden Antrags. Sie wird erweitert durch die analoge Fragestellung zur Rolle von DHT, dessen Vorläuferenzym, die 5alpha-Reduktase, Typ 2 (5alpha-R2), ebenfalls substanziell in der BLA und der CeAl exprimiert wird. Für die Untersuchungen wollen wir verschiedene, sich gegenseitig ergänzende experimentelle Modelle verwenden: a) In AROM- (komplett und konditional) und Androgenrezeptor (AR)-defizienten Mäusen werden geschlechtsspezifisch die Folgen der Gendefizienz auf die synaptische Plastizität in BLA und CeAl, sowie in Verhaltensstudien auf die Furchtreaktion, untersucht b) AROM und 5alpha-R2 werden in BLA in vivo durch intraventrikuläre Injektionen von Inhibitoren (Letrozol bzw. Finasterid) gehemmt und die Folgen dieser Hemmung auf die synaptische Plastizität und das Verhalten getestet c) Mit Hilfe organotypischer Kulturen der Amygdala wollen wir Mechanismen der Signaltransduktion identifizieren, die der geschlechtsspezifischen Wirkung der Sexualneurosteroide zu Grunde liegen. d) Zur Einordnung der Befunde wollen wir Expressionsprofile der Neurone erstellen, die AROM, 5alpha-R2, Estrogen- und Androgenrezeptoren in BLA und CeAl exprimieren. Insgesamt erhoffen wir uns von diesen Studien wertvolle Hinweise auf die Wirkung von Sexualneurosteroiden in der Amygdala, die möglicherweise dazu führen, das geschlechtsspezifische Auftreten bestimmter Angsterkrankungen ebenso wie psychische Nebenwirkungen der häufig bei Krebstherapien (Mamma- bzw. Prostatakarzinome) eingesetzten Inhibitoren besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Großgeräte: Set-up für intrazelluläre Ableitungen (ohne Mikroskop)
• Gerätegruppe: 3440 Elektrophysiologische Meßsysteme (außer 300-309 und 340-343)