Regulation synaptischer Plastizität in der Amygdala durch neuronal gebildete Sexualhormone (Sexualneurosteroide)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Roland A. Bender; Professorin Dr. Gabriele Maria Rune
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 384870444

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ziel des Projektes war es, den Einfluss von Sexualhormonen auf die neuronale Plastizität in der basolateralen (BLA) und zentralen (CeA) Amygdala geschlechtsspezifisch zu untersuchen. Methodisch sollten dabei vorwiegend genetisch veränderte Mauslinien sowie pharmakologisch beeinflusste, organotypische Gewebekulturen zum Einsatz kommen, die mittels verhaltensbiologischer (Mauslinien), elektrophysiologischer und molekularbiologischer Methoden untersucht werden. Vorarbeiten für die Untersuchungen sollten am Hippocampus durchgeführt werden, der bzgl. seiner neuronalen Zusammensetzung und Konnektivität der BLA vergleichbar ist.Die Arbeiten im Projekt konzentrierten sich früh auf die Rolle des GPER1, eines zellmembranständigen, G-Proteinassoziierten Östrogenrezeptors, der für schnelle Effekte einer Östrogenbindung verantwortlich ist. Es konnte gezeigt werden, dass dieser Rezeptor im sich entwickelnden Hippocampus die Dendritenreifung z. T. geschlechtsspezifisch beeinflusst und auch im adulten Hippocampus einen geschlechtsspezifischen Einfluß auf die neuronale Plastizität ausübt, der bei Fehlen des Rezeptors in Abhängigkeit von der Östrogenkonzentration bzw. der weiblichen Zyklusstadien Gedächtnisdefizite hervorruft. Weiterhin trat in Verhaltensexperimenten eine geschlechtsspezifische Angstkonditionierung in Erscheinung, was GPER1-vermittelte Effekte in der Amygdala vermuten lässt. In der Amygdala konnten die physiologischen Grundlagen dafür bislang jedoch noch nicht - wie im Hippocampus- näher charakterisiert werden. Ein weiteres Ergebnis der im Rahmen des Projekts initiierten Untersuchungen des GPER1 war der Befund, dass dieser Rezeptor auch für die neuronale Migration olfaktorischer Neurone eine wichtige Rolle spielt. Das Ziel des Projektes – die Aufklärung des Einflusses von Sexualhormonen auf die neuronale Plastizität in der Amygdala – wurde nur in Ansätzen erreicht. Der hauptsächliche Erkenntnisgewinn aus dem Projekt liegt daher in der Charakterisierung von Funktionen des GPER1 in cortikalen Netzwerken (insbesondere im Hippocampus). Ähnliche Funktionen in der Amygdala legen die Verhaltensbefunde aus GPER1-defizienten Mäusen zwar nahe, eine Charakterisierung der diesen zu Grunde liegenden Mechanismen steht jedoch noch aus. Diesbezüglich durchgeführte Arbeiten ergaben bislang keine schlüssigen Ergebnisse bzw. sind zum Teil noch im Gange. Sie wurden u. a. durch externe Faktoren erschwert bzw. verzögert.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Distal Dendritic Enrichment of HCN1 Channels in Hippocampal CA1 Is Promoted by Estrogen, but Does Not Require Reelin. eneuro, 5(5), ENEURO.0258-18.2018.
  Meseke, Maurice; Neumüller, Florian; Brunne, Bianka; Li, Xiaoyu; Anstötz, Max; Pohlkamp, Theresa; Rogalla, Meike M.; Herz, Joachim; Rune, Gabriele M. & Bender, Roland A.
  
• Sex hormones modulate pathogenic processes in experimental traumatic brain injury. Journal of Neurochemistry, 150(2), 173-187.
  Gölz, Christina; Kirchhoff, Florian Paul; Westerhorstmann, Jana; Schmidt, Matthias; Hirnet, Tobias; Rune, Gabriele M.; Bender, Roland A. & Schäfer, Michael K.E.
  
• GPER1 Signaling Initiates Migration of Female V-SVZ-Derived Cells. iScience, 23(5), 101077.
  Haumann, Iris; Sturm, Muriel Anne; Anstötz, Max & Rune, Gabriele M.
  
• Sex-specific Regulation of Spine Density and Synaptic Proteins by G-protein-coupled Estrogen Receptor (GPER)1 in Developing Hippocampus. Neuroscience, 472, 35-50.
  Li, Xiaoyu; Johann, Sonja; Rune, Gabriele M. & Bender, Roland A.
  
• A culture model for the assessment of phenylalanine neurotoxicity in phenylketonuria. In vitro models, 1(1), 103-114.
  Kylies, Julian; Brunne, Bianka & Rune, Gabriele M.
  
• Sex neurosteroidogenesis and hippocampal network maintenance. Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research, 23, 100316.
  Brunne, Bianka & Rune, Gabriele M.
  
• Sex‐dependent responsiveness of hippocampal neurons to sex neurosteroids: A role of Arc/Arg3.1. Journal of Neuroendocrinology, 34(2).
  Brökling, Janina; Brunne, Bianka & Rune, Gabriele M.
  
• Effects of 24-hour oral estradiol-valerate administration on hormone levels in men and pre-menopausal women. Psychoneuroendocrinology, 156, 106320.
  Rune, Gabriele M.; Joue, Gina & Sommer, Tobias
  
• GPER1 deficiency causes sex-specific dysregulation of hippocampal plasticity and cognitive function. Journal of Endocrinology, 258(3).
  Koitmäe, Aune; Karsten, Yannik; Li, Xiaoyu; Morellini, Fabio; Rune, Gabriele M. & Bender, Roland A.
  
• Sexually differentiated microglia and CA1 hippocampal synaptic connectivity. Journal of Neuroendocrinology, 35(5).
  Prengel, Tim M.; Brunne, Bianka; Habiballa, Moataz & Rune, Gabriele M.
  
• Studying estrogen effects in an in vitro-model of traumatic brain injury (TBI). Brain Organoid and Systems Neuroscience Journal, 2, 31-42.
  Hemmat, Houman; Bongarts, Lisanne; Meiringer, Paula & Bender, Roland A.