Susac Syndrom (SuS) als Paradigma einer CD8 T-Zell vermittelten Endotheliopathie

• Antragstellerin: Dr. Catharina C. Groß
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 385011349

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

CD8 T-Zellen haben einen großen Einfluss auf die Pathophysiologie diverser neuroimmunologischer Erkrankungen, in denen verschiedene Zielstrukturen des zentralen Nervensystems angegriffen werden. Das Susac-Syndrom (SuS) – eine seltene Erkrankung, bei der die Mikrogefäße des Gehirns, der Netzhaut und des Innenohrs betroffen sind – kann als paradigmatisch für eine durch CD8 T-Zellen vermittelte Endotheliopathie angesehen werden. Durch die Analyse von humanem Biomaterial (Blut, Liquor und Gehirnbiopsien) konnten wir zeigen, dass ein unbekannter Antigen-Stimulus dazu führt, dass naive CD8 T-Zellen klonal expandieren und zu zytotoxischen Granzym B (GrB) und Perforin exprimierenden CD8 TEMRA-Zellen (CTLs) ausdifferenzieren. Diese CTLs akkumulieren innerhalb der Mikrogefäße und binden dort an endotheliale Zellen, die HLA Klasse I exprimieren. Dies führt zu einer, vermutlich durch GrB/Perforin vermittelten, Apoptose von endothelialen Zellen. Zur Überprüfung dieser Hypothese wurde ein revers-translationaler Ansatz genutzt, in dem die Kausalität zwischen der von CTL vermittelten Apoptose und den wichtigsten neuropathologischen Merkmalen von SuS gezeigt werden konnte. Dazu wurde ein neu entwickeltes SuS-ähnliches präklinisches Modell verwendet. Die durch CTL vermittelte Apoptose von endothelialen Zellen führt zu einer vaskulären Leckage, die in kleinen ischämischen Läsionen und Gliose im Corpus callosum, dem Kleinhirn und dem Innenohr resultiert. Des Weiteren konnten wir sowohl mit dem präklinischen Modell als auch mit einer Proof-of-Concept-Studie die Hypothese stützen, dass CTLs die treibende Kraft in der Pathophysiologie des SuS sind. Wir konnten zeigen, dass die Blockade der Adhäsion von CTLs an endotheliale Zellen der Mikrogefäßen als auch deren trans-Migration in das Gehirn durch monoklonale Antikörper gegen anti-alpha 4 beta 1 Integrin zu einer Krankheitsverbesserung führte. Bei mit Natalizumab (rekombinierter humanisierter anti alpha 4 Integrin Antikörper) behandelten Patient*innen waren die klinische und paraklinische Aktivität sowie die Rückfallrate reduziert. Dies ist ein Hinweis darauf, dass Natalizumab in Kombination mit den derzeitigen Behandlungsempfehlungen als effiziente und zielgerichtete Therapie bei SuS eingesetzt werden kann. Insgesamt beschreibt unsere Studie SuS als durch HLA der Klasse I/CD8 vermittelte Endotheliopathie und bietet somit neue therapeutische Ansatzpunkte.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• CD8+ T cell-mediated endotheliopathy is a targetable mechanism of neuro-inflammation in Susac syndrome. Nature Communications, 10(1).
  Gross, Catharina C.; Meyer, Céline; Bhatia, Urvashi; Yshii, Lidia; Kleffner, Ilka; Bauer, Jan; Tröscher, Anna R.; Schulte-Mecklenbeck, Andreas; Herich, Sebastian; Schneider-Hohendorf, Tilman; Plate, Henrike; Kuhlmann, Tanja; Schwaninger, Markus; Brück, Wolfgang; Pawlitzki, Marc; Laplaud, David-Axel; Loussouarn, Delphine; Parratt, John; Barnett, Michael; ... & Liblau, Roland
  
• Generation of a Model to Predict Differentiation and Migration of Lymphocyte Subsets under Homeostatic and CNS Autoinflammatory Conditions. International Journal of Molecular Sciences, 21(6), 2046.
  Gross, Catharina C.; Pawlitzki, Marc; Schulte-Mecklenbeck, Andreas; Rolfes, Leoni; Ruck, Tobias; Hundehege, Petra; Wiendl, Heinz; Herty, Michael & Meuth, Sven G.
  
• Classification of neurological diseases using multi-dimensional CSF analysis. Brain, 144(9), 2625-2634.
  Gross, Catharina C.; Schulte-Mecklenbeck, Andreas; Madireddy, Lohith; Pawlitzki, Marc; Strippel, Christine; Räuber, Saskia; Krämer, Julia; Rolfes, Leoni; Ruck, Tobias; Beuker, Carolin; Schmidt-Pogoda, Antje; Lohmann, Lisa; Schneider-Hohendorf, Tilman; Hahn, Tim; Schwab, Nicholas; Minnerup, Jens; Melzer, Nico; Klotz, Luisa; Meuth, Sven G.; ... & Wiendl, Heinz
  
• Classification of Neurological or Psychiatric Disease Manifestations using Multi-Dimensional Cerebrospinal Fluid Analysis, EP: UKM17184EP, US: 63168114. (filed at EPA under EP21166177.2 and at USPTO under 42325631)
  H. Wiendl, G. Meyer zu Hörste, C.C. Gross, S.E. Baranzini, A. Schulte-Mecklenbeck & L. Madireddy
  
• Fundamental mechanistic insights from rare but paradigmatic neuroimmunological diseases. Nature Reviews Neurology, 17(7), 433-447.
  Wiendl, Heinz; Gross, Catharina C.; Bauer, Jan; Merkler, Doron; Prat, Alexandre & Liblau, Roland