The role of plastin-3 in skeletal remodeling
Final Report Abstract
Die Knochensubstanz wird, auch im Erwachsenen, ständig umgebaut, was durch die koordinierte Aktivität zweier Zelltypen vermittelt wird. Während Osteoblasten für die Knochenbildung verantwortlich sind, bauen Osteoklasten den Knochen ab. Bei einer Verschiebung der zellulären Balance zugunsten der Osteoklasten sinkt die Knochendichte sinkt und es kann zu Osteoporose kommen. Zur Therapie der Osteoporose gibt es zwei grundverschiedene Ansätze. Erstens kann, z.B. durch die häufig angewandten Bisphosphonate, der Knochenabbau durch Osteoklasten gehemmt werden (anti-resorptive Therapie). Zweitens kann, z.B. durch die tägliche Injektion eines Parathormon-Fragments, der Knochenaufbau durch Osteoblasten stimuliert werden (osteoanabole Therapie). Zwar gibt es für Patient*innen mit Alters-assoziierter Osteoporose spezifische Richtlinien zur adäquaten Behandlung. Bei Patient*innen mit frühzeitig einsetzender, oft genetisch bedingter Osteoporose müssen die optimalen Therapie-Optionen aber in der Regel noch etabliert werden. Gefördert durch die DFG haben wir in diesem Projekt untersucht, wie das Gen PLS3, dessen Inaktivierung auf dem X-Chromosom vor allem in Männern zu frühzeitig einsetzender Osteoporose führen kann, den Knochenstoffwechsel reguliert. Hierzu wurden sowohl klinische Daten betroffener Patienten ausgewertet, als auch ein Pls3-defizientes Mausmodell tiefgründig untersucht. Wir konnten nachweisen, dass eine Pls3-Inaktivierung vor allem dazu führt, dass die äußere Knochenhülle (Kortikalis) verdünnt ist. Der zugrunde liegende Defekt der Osteoblasten konnte jedoch durch eine osteoanabole Therapie positiv beeinflusst werden. Auf Basis unserer zahlreichen Erkenntnisse aus dem DFG-geförderten Projekt werden nun weiterführende Untersuchungen an betroffenen Patienten und kultivierten Zellen mit PLS3-Inaktivierung durchgeführt, mit dem Ziel, die entsprechende Therapie weiter zu optimieren.
Publications
- Mice lacking plastin-3 display a specific defect of cortical bone acquisition. Bone (2020) 130:115062
Yorgan TA, Sari H, Rolvien T, Windhorst S, Failla AV, Kornak U, Oheim R, Amling M, Schinke T
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bone.2019.115062)
