Die Bedeutung der extrazellulären Matrixproteine COMP und Kollagen IX bei der mechanischen Funktion von Gelenkknorpel und in der Pathogenese von Osteoarthrose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Osteoarthrose ist durch eine Änderung der Zusammensetzung und Struktur der extrazellulären Matrix (ECM) des Gelenkknorpels gekennzeichnet. Die ECM setzt sich hauptsächlich aus Kollagen II und dem Proteoglykan Aggrekan zusammen, die zusammen mit Elastin und nicht-kollagenen Glykoproteinen in einem molekularen Netzwerk organisiert sind. Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP) und Kollagen IX sind Adapterproteine, die im Knorpel die beiden supramolekularen Strukturen Kollagen II und Aggrekan miteinander verbinden. Sie regulieren außerdem die Fibrillenbildung von Kollagen II und beeinflussen in unterschiedlicher, entgegengesetzter Weise den Durchmesser der Fibrillen. Die Expression von beiden Proteinen ist mechanosensitiv. Die Funktion der beiden Proteine bei der Entstehung der Osteoarthrose, insbesondere durch vermehrte mechanische Belastung, ist jedoch nur unzureichend untersucht. Eine laufinduzierte mechanische Belastung von COMP- und Kollagen IX-defizienten Mäusen führte zu Veränderungen in Expression und Struktur der ECM des Knorpels. Die mechanische Belastung von Chondrozyten resultierte ebenfalls in einer Adaptation der Expressionsmustern von ECM Proteinen, die durch das Vorhandensein von COMP oder Kollagen IX beeinflusst waren. Die Ergebnisse weisen jedoch mehr auf Umbauprozesse, als auf eine Degenration des Gelenkknorpels hin. Wir konnten auch zeigen, dass die Konzentration von COMP im Serum abhängig von der Charakteristik der mechanischen Belastung ist und stark mit dem Level anderer für den Knorpel relevanter ECM Proteine nach körperlicher Aktivität im Serum korreliert. Deshalb könnten die hier identifizierten Serumkonzentrationen der untersuchten ECM Proteine als Biomarker für ein Remodelling von Knorpel nach vermehrter mechanischer Belastung dienen. Weiterhin konnten wir COMP in der ECM des humanen infrapatellaren Fettpolsters (Hoffa´scher Fettkörper) nachweisen, was ebenfalls einen Beitrag bei der Pathogenese der Osteoarthrose leisten könnte. Außerdem konnten wir feststellen, dass Kollagen IX eine wichtige Funktion in der Regulierung der Angiogenese bei der endochondralen Ossifikation des Femurkopfes in Mäusen besitzt, indem das Protein die Homöostase zwischen pro- und antiangiogenen Faktoren beeinflusst. Da die Vaskularisierung von Gelenkknorpel bei der Pathogenese von Osteoarthrose ein wichtiger Prozess ist und bekannt ist, dass Kollagen IX in die Entwicklung von primärer Hüftarthrose involviert ist, deutet dies daraufhin, dass Kollagen IX in diesem Zusammenhang eine entscheidende Funktion besitzt. Zusammenfassend konnte damit gezeigt werden, dass sowohl COMP als auch Kollagen IX für die Homöostase des Gelenkknorpels, insbesondere nach mechanischer Belastung, von wesentlicher Bedeutung sind. Dieses Wissen könnte für die Entwicklung neuer Präventions- oder Therapiemaßnahmen von Osteoarthrose hilfreich sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2019). Neutral sphingomyelinase 2 (SMPD3) deficiency in mice causes chondrodysplasia with unimpaired skeletal. Am J Pathol 189(9):1831-1845
Stoffel W, Hammels I, Jenke B, Schmidt-Soltau I, Niehoff A
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(2020). Collagen IX deficiency leads to premature vascularization and ossification of murine femoral heads through an imbalance of pro- and antiangiogenic factors. Osteoarthritis Cartilage 28(7):988- 999
Heilig J, Dietmar HF, Brachvogel B, Paulsson M, Zaucke F, Niehoff A
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(2020). COMP in the infrapatellar fat pad-results of a prospective histological, immunohistological, and biochemical case-control study. J Orthop Res 38(4):747-758
Grevenstein D, Heilig J, Dargel J, Oppermann J, Eysel P, Brochhausen C, Niehoff A
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(2020). Impact of knee joint loading on fragmentation of serum cartilage oligomeric matrix protein. J Orthop Res 38(8):1710-1718
Firner S, Zaucke F, Heilig J, de Marées M, Willwacher S, Brüggemann GP, Niehoff A
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(2021). The Matrilin-3 T298M mutation predisposes for post-traumatic osteoarthritis in a knock-in mouse model. Osteoarthritis Cartilage 29(1):78-88
Seifer P, Hay E, Fleischhauer L, Heilig J, Bloch W, Sonntag S, Schmerling D, Clausen- Schaumann H, Aszodi A, Niehoff A, Cohen-Solal M, Paulsson M, Wagener R, Zaucke F
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