Identifizierung und Funktionsanalyse einer potenziellen Stammzell-population im adulten Pankreas der Maus

• Antragsteller: Professor Dr. Anthony Gavalas, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 385808406

Der Pankreas ist Ursprung schwächender und tödlicher Krankheiten, darunter Diabetes und Pankreaskrebs. Die Identifizierung von residenten Pankreas-Stammzellen könnte neue Erkenntnisse zum Ursprung Diabetes oder Pankreaskrebs liefern und neue therapeutische Ziele liefern. Trotz der nachgewiesenen Plastizität der Organe bei verschiedenen Verletzungen oder Reizen, ist die Anwesenheit von bona fide adulten Pankreas-Stammzellen nicht dokumentiert.Wir vermuteten, dass putative adulte Stammzellen die Expression embryonaler Stammmarkergene beibehalten können, insbesondere von Genen, die aufgrund der spezifischen, metabolischen Anforderungen adulter Stammzellen an der Stoffwechselregulation beteiligt sein können. Dementsprechend konnten wir zeigen, dass ein neues Aldehyddehydrogenase (Aldh)-Gen, welches für das mitochondriale Enzym Aldh1b1 kodiert, während der Entwicklung in allen Pankreas-Vorläufern exprimiert wird und dass seine Expression in den raren zentro-azinären Zellen des adulten Pankreas beibehalten wird. Die experimentelle Induktion der Pankreas-Regeneration führte darüber hinaus zu einer starken Vergrößerung der Anzahl Aldh1b1+ Zellen.Vorläufige Ergebnisse mit einer von uns generierten Aldh1b1 lineage tracing Mauslinie zeigten, dass adulte Aldh1b1+ Zellen zu endokrinen, azinären und duktalen Zellen differenzieren und während der Homöostase als bona fide adulte Pankreasstammzellen fungieren. Ein Sachverhalt, der so zuvor noch nicht beobachtet wurde. Diese Zellen können sich selbst erneuern, in vitro für mehrere Passagen expandiert werden und behalten dabei ihren Progenitor-Charakter bei. Darüber hinaus haben wir bereits eine ähnliche Zellpopulation im humanen adulten Pankreas isoliert, die ebenfalls auch in Kultur den Progenitor-Charakter beibehalten und expandiert werden können.Mit diesem Antrag beabsichtigen wir, die Selbsterneuerung und Langlebigkeit der Mauspopulation sowie ihren Beitrag bei der Pankreas-Homöostase bzw. nach Verletzungen zu dokumentieren. Gleichzeitig wollen wir die funktionelle Bedeutung der Aldh1b1 Expression bei der Selbsterneuerung und Differenzierung der adulten Pankreas-Stammzellen in der Maus aufklären. Um die molekularen Anforderungen für die Selbsterneuerung und Differenzierung dieser Zellpopulation zu verstehen und zusätzliche spezifische Marker identifizieren zu können, werden wir Single Cell RNASeq Analysen durchführen. Die daraus erzielten Ergebnisse können dazu beitragen, den Stammzellcharakter dieser Zellen während der in vitro Expansion zu erhalten. Weiterhin planen wir Transplantationsexperimente, um das Entwicklungspotential dieser Zellen nach der in vitro Expansion zu bewerten.Die Ergebnisse können dazu beitragen, die Ursprünge von Pankreasdys-funktionen und -krankheiten besser zu verstehen um mögliche alternative Mittel für die Behandlung von Diabetes und Bauchspeicheldrüsenkrebs zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen