Intrazelluläre Immunität: Erkennung viraler Nukleinsäuren durch zytoplasmatische RNA-Helikasen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Viren werden vom angeborenen Immunsystem an Hand ihrer Nukleinsäuren erkannt. Zu den Mustererkennungsrezeptoren viraler Nukleinsäuren gehören neben den endosomalen toll-like-Rezeptoren (TLR), die Familie der zytoplasmatischen RIG-llike RNA-Helikasen (RLH) mit den Mitgliedern retinoic acid-inducible gene I (RIG-I), melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA-5) und laboratory of genetics and physiology 2 (Lgp2). Diese Rezeptorfamilie sind Sensoren viraler RNA. In dem vorliegenden Projekt konnte das von RIG-I erkannte molekulare Muster im Detail charakterisiert werden und Liganden- und Struktureigenschaften von Lgp2 beschrieben werden. Ergebnisse des Projektes beschreiben zudem Signalwege näher, die von RLH-Aktivierung zu Apoptoseinduktion und IL-1-Produktion führen. Das Projekt leistete zudem einen Beitrag zu einer proof of concept Studie, die zeigt, dass 5'-triphosphat-modifizierte siRNAs als Therapeutika mit dualer Funktion von Immunstimulation und Apoptoseinduktion via RIG-I und knock-down eines Onkogens via RNA-Interferenz im Tiermodell erfolgreich für die Tumortherapie eingesetzt werden können. Mit Hilfe einer SNP-Assoziationsstudie konnte im Rahmen des Projektes ein polymorpher Haplotyp in MDA-5 identifiziert werden, der in etwa 5-10% der europäischen Population vorhanden ist, für eine MDA-5 Variante mit erhöhter Aktivität kodiert und mit einer deutlich erhöhten Wahrscheinlichkeit assoziiert ist, eine Infektion mit dem Hepatitis C Virus spontan auszuheilen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- 5'-triphosphate-siRNA: turning gene silencing and RIG-I activation against Melanoma. Nature Medicine 2008; 14:1256-63
Poeck H, Besch R, Maihoefer C, Renn M, Tormo D, Morskaya S S, Kirschnek S, Gaffal E, Landsberg J, Hellmuth J, Schmidt A, Anz D, Bscheider M, Schwerd T, Berking C, Bourquin C, Kalinke U, Kremmer E, Kato H, Akira S, Meyers R, Hacker G, Neuenhahn M, Busch D H, Rothenfusser S, Prinz M, Hornung V, Endres S, Tüting T, Hartmann G
- 5'-triphosphate RNA requires base-paired structures to activate antiviral signaling via RIG-I. Proc Natl Acad Sei U S A . 2009 Jul 21;106(29):12067-72
Schmidt A, Schwerd T, Hamm W, Hellmuth JC, Cui S, Wenzel M, Hoffmann FS, Michallet MC, Besch R, Hopfner KP, Endres S, Rothenfusser S
- Proapoptotic signaling induced by RIG-I and MDA-5 results in type I interferon-independent apoptosis in human melanoma cells. Journal of Clinical Investigation. 2009 Aug;119(8):2399-411
Besch R, Poeck H, Hohenauer T, Senft D, Häcker G, Berking C, Hornung V, Endres S, Ruzicka T, Rothenfusser S, Hartmann G
- The regulatory domain of the RIG-I family ATPase LGP2 senses double-stranded RNA. Nucleic Acids Res. 2009 Apr; 37(6):2014-25
Pippig DA, Hellmuth JC, Cui S, Kirchhofer A, Lammens K, Lammens A, Schmidt A, Rothenfusser S, Hopfner KP
- Immunostimulatory RNA blocks suppression by regulatory T cells. Journal of Immunology. 2010 Jan 15;184(2):939-46
Anz D, Koelzer VH, Moder S, Thaler R, Schwerd T, Lahl K, Sparwasser T, Besch R, Poeck H, Hornung V, Hartmann G, Rothenfusser S, Bourquin C, Endres S
- Recognition of RNA virus by RIG-I results in activation of CARD9 and inflammasome signaling for interleukin 1 beta production. Nature Immunology. 2010 Jan;11(1):63-9. Epub 2009 Nov 15
Poeck H, Bscheider M, Gross O, Finger K, Roth S, Rebsamen M, Hannesschläger N, Schlee M, Rothenfusser S, Barchet W, Kato H, Akira S, Inoue S, Endres S, Peschel C, Hartmann G, Hornung V, Ruland J
