Die Rolle der Wnt-assoziierten Deubiquitinasen

• Antragsteller: Professor Dr. Sergio Pérez Acebrón
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie und Physiologie der Tiere ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386524157

Der kanonische Wnt-Signalweg induziert bereits gut charakterisierte Transkriptionsprogramme, die durch beta-catenin reguliert werden (Wnt/beta-catenin-Signalkaskade). Kürzlich konnten wir zeigen, dass der Wnt Signalweg auch an der Regulation eines komplexen posttranslationalen Programms beteiligt ist, welches als Wnt-vermittelte Stabilisierung von Proteinen (Wnt/STOP-Signalkaskade) bezeichnet wird. Hierbei wird, neben beta-catenin, die Stabilität und Aktivität anderer GSK3-Zielproteine kontrolliert. Die physiologische Funktion dieser Wnt/STOP-Signalkaskade ist größtenteils unerforscht und bildet die Grundlage für diesen Antrag. In Vorarbeiten konnte bereits eine Gruppe von Deubiquitinasen (DUBs) identifiziert werden, welche konservierte Sequenzabschnitte für die Wnt-assoziierte Kinase GSK3 enthalten und durch Wnt/STOP stabilisiert werden. Die Untersuchung einer der Wnt/STOP-regulierten DUBs ergab, dass dieses Enzym in einer Rückkopplungsschleife zur Inhibierung der Wnt/beta-catenin-Signalkaskade involviert ist. Epistase- und Co-Lokalisierungsexperimente zeigten, dass diese DUB auf der Ebene des beta-catenin-abbauenden Proteinkomplexes wirkt. Im Einklang mit seiner Rolle als neuartiger negativer Regulator der Wnt/beta-Catenin-Signalkaskade, ist diese Deubiquitinase oft in Wnt-assoziierten Tumoren mutiert. Durch die funktionale Untersuchung dieser DUB soll die Wechselwirkung zwischen den beiden Wnt/STOP- und Wnt/beta-catenin-Signalkaskaden erkundet werden. Dies könnte relevante Implikationen für die Gewebeerneuerung und Onkogenese liefern. Das hier vorgeschlagene Projekt hat zum Ziel, i) die Wirkmechanismen der Deubiquitinase innerhalb der Wnt/beta-catenin- und Wnt/STOP-Signalkaskade, durch biochemische und zellbiologische Analysen, aufzuklären; und ii) seine physiologische Funktion unter Verwendung von transgenen Mäusen und Organoiden zu analysieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen