Epigenetische Regulation in Myelin-bildenden Glia: Die Rolle der Monoubiquitinierung von Histon H2B in Oligodendrozyten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Elisabeth Sock
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386610460

Myelin-bildende Gliazellen ermöglichen saltatorische Erregungsleitung und schnelle Informationsverarbeitung im Nervensystem. Ihre Entwicklung und Differenzierung unterliegen einer epigenetischen Kontrolle, die auch Histon-Modifizierungen umfasst. Wir haben in der vergangenen Förderperiode gezeigt, dass Monoubiquitinierung von Histon 2B an Lysin 120 (H2Bub1) durch die Rnf40 enthaltende E3-Ligase essentiell für Etablierung und Erhalt des myelinisierenden Zustands von Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem ist. Dazu interagiert Rnf40 mit Egr2, dem zentralen transkriptionellen Regulator der Myelinisierung im peripheren Nervensystem. Wir haben zusätzliche Befunde erhoben, die eine ähnliche Relevanz der Rnf40-abhängigen Monoubiquitinierung für Entwicklung und Funktion von Oligodendrozyten im zentralen Nervensystem aufzeigen, aber andere molekulare Mechanismen nahelegen. In der neuen Förderperiode werden wir die Rolle von Rnf40 und H2Bub1 bei der Oligodendrozyten-Differenzierung, der Myelinisierung und einer bislang unbekannten Kommunikation von myelinisierenden Oligodendrozyten mit Oligodendrozyten-Vorläuferzellen detailliert charakterisieren. Wir werden die phänotypischen Folgen einer Oligodendrozyten-spezifischen Rnf40-Deletion in der Maus bestimmen und klären, (i) wie sich dabei die oligodendrogliale Genexpression ändert, (ii) welche Zielgene von Rnf40 direkt angesteuert werden, (iii) mit welchen Transkriptionsfaktoren Rnf40 dabei funktionell interagiert und (iv) welche Signalwege Rnf40 beeinflusst, die für die Kommunikation von Oligodendrozyten mit Oligodendrozyten-Vorläuferzellen relevant sind. Dadurch wird unsere Studie neue Einblicke in die Biologie von Oligodendrozyten und ihre epigenetische Regulation liefern. Zusätzliche Bedeutung erhalten unsere Untersuchungen durch ihre Relevanz zum Verständnis von Pathologien mit oligodendroglialem Ursprung bzw. oligodendroglialer Beteiligung und als Ausgangspunkt zur Entwicklung therapeutischer Ansätze.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen