Expressionsprofile und Einfluss Protonen-sensitiver G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (GPCRs) auf Zellproliferation und -migration im Rahmen von Tumorwachstum und Wundheilung

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan Schreml
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386619595

Solide Tumoren und Wunden verursachen mit die größten Kosten im gesamten Gesundheitssystem. Die Dysregulation des pH-Wertes ist sowohl ein wesentliches Merkmal im Tumorwachstum als auch in der Wundheilung. In Tumoren führen Veränderungen des Mikromilieus, zum Beispiel im Lactatmetabolismus, zu Veränderungen des transmembranösen pH-Gradienten (mit erniedrigten extra- und erhöhten intrazellulären pH-Werten: pHe < pHi) und umgekehrt. In Wunden kommt es durch Unterbrechung der epidermalen Barriere zu ausgeprägten Veränderungen des pHe auf der Wundoberfläche. Es ist bekannt, dass der pHe einen entscheidenden Einfluss auf Zellproliferation und -migration sowie auch auf die metabolische Aktivität der Zellen hat, die entscheidend für Tumorwachstum und Wundverschluss sind. Die Protonen-sensitiven G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) GPR4 (GPR19), GPR65 (TDAG8, T-cell death-associated gene 8), GPR68 (OGR1, ovarian cancer GPCR 1) und GPR132 (G2A, G2 accumulation protein) werden durch einen Abfall des pHe aktiviert und leiten dieses Signal über molekulare intrazelluläre Signalwege weiter. Basierend auf dem Stand der Forschung ist die Hypothese, dass Protonen-sensitive GPCRs sowohl eine wesentliche Rolle in Tumorwachstum als auch Wundheilung spielen und eine wichtige mechanistische Verbindung dieser zwei wesentlich von Zellproliferation und -migration abhängigen Prozesse darstellen. Die Expression dieser GPCRs in normalen adulten Zellen (Keratinozyten, Fibroblasten) und Tumorzellen (Melanom, kutanes Plattenepithelkarzinom) soll erstmals in Zellkultur und Histologie umfassend untersucht werden. Anschließend soll der Einfluss von pHe auf Zellproliferation und -migration nach selektiver Ausschaltung einzelner Protonen-sensitiver GPCRs (via CRISPR/Cas, alternativ siRNA) studiert werden. Diese Erkenntnisse sollen neue Einblicke in die Rolle von Protonen-sensitiven GPCRs in Tumorwachstum und Wundheilung geben und für den Einsatz von den Tumor-pH modifizierenden Pharmaka sowie möglicherweise zur zielgerichteten Therapie gegenüber Protonen-sensitiven GPCRs zur Verfügung stehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen