Dysfunktionale Kupffer-Zellen führen zu unkontrollierten Infektionen bei Leberzirrhose

• Antragsteller: Dr. Moritz Peiseler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386680738

Bakterielle Infektionen sind hauptverantwortlich für die hohe Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose. Die Zirrhose-assoziierte Immundysfunktion ist charakterisiert durch eine insuffiziente Immunantwort einerseits und eine erhöhte basale Aktivierung des Immunsystems andererseits. Physiologisch stellt die Leber eine wichtige Barriere gegenüber Pathogenen aus dem Magen-Darm-Trakt dar. Kupffer-Zellen sind gewebeständige Makrophagen der Leber und hauptverantwortlich für die Abwehr von zirkulierenden Pathogenen. Ziel des vorgeschlagenen Forschungsvorhabens ist es, Mechanismen der Immundysfunktion bei Leberzirrhose zu identifizieren. Die Hypothese ist, dass Kupffer-Zellen in ihrer Funktion Bakterien abzufangen gestört sein könnten. Hierzu wird in einem ersten Schritt in Mäusen experimentell eine Leberzirrhose induziert mittels unterschiedlicher Fibrosemodelle (CCl4-Modell, Gallengangsligaturmodell, DDC-Modell). Anschließend werden diese Mäuse mit klinisch relevanten Pathogenen infiziert (Enterokokken, E. coli, flagellierte Bakterien, Streptokokken, Staphylokokken). Mittels Intravitalmikroskopie soll in vivo die Funktion der Kupffer-Zellen bei Leberzirrhose untersucht werden. Vorläufige Daten weisen auf einen signifikanten Funktionsverlust der Kupffer-Zellen hin, möglicherweise durch Herunterregulierung beteiligter Rezeptoren (z.B. CRIg, TLR-4), was ex vivo mittels Durchflusszytometrie und Massenzytometrie weiter untersucht werden soll. In einem zweiten Schritt wird die Interaktion von Kupffer-Zellen mit Neutrophilen untersucht, unter der Hypothese, dass die Rekrutierung von Neutrophilen, sowie die Formation von NET (neutrophil extracellular traps) gestört sein könnte. Die Gruppe von Prof. Kubes konnte kürzlich einen neuen Mechanismus der hepatischen Geweberegeneration beschreiben mit der Identifikation von Peritonealmakrophagen, welche, avaskulär rekrutiert, entscheidend an der Reparatur von Lebergewebe beteiligt sind. Es ist unklar, ob diese Peritonealmakrophagen auch eine Rolle bei Infektionen spielen, daher soll in einem dritten Schritt die Funktion von Peritonealmakrophagen bei Leberzirrhose und Infektionen untersucht werden. Eine pathologische bakterielle Translokation trägt maßgeblich zu der hohen Infektionsrate bei Leberzirrhose bei. Im zweiten Teil des vorgeschlagenen Forschungsvorhabens soll der Darm von Mäusen mit Leberzirrhose mit fluoreszierenden Bakterien kolonisiert werden. Intravitalmikroskopie des Darmes, der drainierenden Lymphknoten und der Leber soll die Route der Pathogene darstellen, nachdem die intestinale Barriere überwunden wurde. In dem vorgeschlagenen Projekt soll die Funktion von Kupffer-Zellen, Neutrophilen und Peritonealmakrophagen bei Leberzirrhose mittels Intravitalmikroskopie dargestellt werden, um ein besseres Verständnis der gestörten Mechanismen des Immunsystems bei Leberzirrhose zu erlangen. Dies könnte helfen, die Balance des Immunsystems wieder herzustellen, um so die Prognose der Patienten zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada, USA
• Gastgeber: Professor Paul Kubes, Ph.D.