Die Rolle von CD8+ T-Zellen bei der medullären Monozytengeneration und Atherosklerose

• Antragstellerin: Professorin Dr. Alma Zernecke-Madsen
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386776407

Die Atherosklerose als Hauptursache ischämischer Erkrankungen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall wird als eine chronische, inflammatorische Erkrankung der Gefäßwand angesehen, bei der sowohl lokale als auch systemische Immunantworten das Fortschreiten der Erkrankung bestimmen. Vor kurzem wurde erstmalig eine pro-atherogene Rolle von CD8+ T-Zellen gezeigt, die mit einer Förderung der Makrophagenakkumulation in der Plaque assoziiert ist. Wir konnten kürzlich zeigen, dass der Prozess der läsionalen Makrophagenakkumulation in der frühen Atherosklerose vor allem von einer durch CD8+ T-Zellen induzierten Aktivierung der Monozytenproduktion im Knochenmark abhängig ist. Das Knochenmark beinhaltet nicht nur die hämatopoietische Stammzellnische; vielmehr zeigt sich immer deutlicher, dass das Knochenmark auch eine immunologisch wichtige Rolle spielt. Wir stellen hier die Hyopthese auf, dass CD8+ T-Zellen lokal im Knochenmark aktiviert werden und ein bestimmtes Zytokinexpressionsmuster ausbilden, mit dem eine Inflammationsantwort im Knochenmark induziert wird, welche die Monozytenbildung und Atherosklerose fördert. Um dies experimentell zu untersuchen, planen wir eine detaillierte Untersuchung der Veränderungen im Knochenmark bei Hypercholesterinämie in für Atherosklerose-anfälligen Mäusen auf atherogener Diät. Wir werden weiter untersuchen, inwieweit die Aktivierung von CD8+ T-Zellen im Knochenmark lokal und antigen-abhängig erfolgt und hierbei antigen-präsentierende Zellen eine Rolle spielen. In adoptiven Transferexperimenten in für Atherosklerose-anfälligen Mäusen auf atherogener Diät, die gleichzeitig defizient für CD8+ T-Zellen sind, werden wir weiter untersuchen, ob solche im Knochenmark aktivierten CD8+ T-Zellen im Gegensatz zu Gedächtniszellen oder aktivierten CD8+ T-Zellen aus anderen Kompartimenten eine Inflammationsantwort und die Monopoese im Konchenmark anstossen, und somit die Atherosklerose beschleunigen, und ob dies IFNgamma-abhängig ist. Die Beantwortung dieser Fragen wird konzeptionell neue Einsichten in die komplexe Rolle des Knochenmarks bei der Atherosklerose erlauben und unser Verständnis der Rolle von CD8+ T-Zellen in der Atherosklerose vertiefen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Clement Cochain, Ph.D.